倭寇对中国沿海的侵扰，到嘉靖时又猖獗起来。明朝中期以后，国势日益衰落，尤其到嘉靖时，海防废坏，倭寇“剽掠辄得志，益无所忌”，倭患日益严重。嘉靖二年(1523)四月，日本左京兆大夫内艺兴遣僧宗设，右京兆大夫高贡遣僧瑞佐及宋素卿先后至宁波。宋素卿原是宁波人，后来投奔日本。他贿赂明市舶太监，得先查阅瑞佐货物，市舶司设宴时也使瑞佐上坐。宗设不平，袭杀瑞佐，并俘获了明军的指挥官袁琏，都指挥刘锦亦战死海上。嘉靖帝闻讯大怒，听从了夏言的建议，认为“倭患起于市舶，遂置之”。于是，撤销了市舶司，海禁更加严厉。在这种情况下，中国巨商和海盗便和倭寇相勾结，亦商亦盗，兼行劫掠。这也是嘉靖时期倭患严重的主要原因和突出特点。
嘉靖二十六年(1547)，明朝命巡抚赣南的右副都御史朱纨巡抚浙江，提督浙闽海防军务。朱纨到任后雷厉风行，着力整顿了海防，“革渡船，严保甲，搜捕奸民”，处死李光头等走私海商及海盗九十余人，震动一时。闽浙海商因而失去商利，遂群起攻击朱纨，朱纨愤而自杀。明朝也罢设提督海防军务的巡抚御史或巡视大臣。于是海防更加空虚，海盗与倭寇的活动也更加猖獗了。面对倭寇的侵扰，明朝不得不再设巡视大臣。嘉靖三十一年(1552)以佥都御史王忬提督军务，巡视浙江及福、兴、漳、泉四府。王忬到任后，在浙、闽沿海地区逮捕沿海各地作为内线的猾民，倭寇因而“不复知中国虚实与所从向往”，其在海中的船只，也得不到菽粟和火药，往往自行遁走。王忬又巡视诸未筑墙的府、州、县，建城三十余处。但不久他便被调任大同巡抚。
嘉靖三十三年(1554)五月，明朝任命南京兵部尚书张经，“不解部务，总督江南、江北、浙江、山东、福建、湖广诸军，便宜行事”。同年秋，又改为右都御史，兼兵部右侍郎，专总督军务讨贼，解兵部事。张经是福建侯官人，曾总督两广军务，为当地少数民族拥戴。他受此重任，“亦慷慨自负。中外忻然，谓倭寇不足平”。当时倭寇二万盘踞在华亭(松江)柘林川沙洼。张经选将练兵，筹划捣毁倭寇的巢穴。次年陆续调集两广土司兵，分配给总兵官俞大猷、参将汤克宽和游击邹继芳等，俟永顺、保靖苗兵到达后，即展开决战。可在此时，工部右侍郎赵文华又受命到浙江祭告海神，以镇倭寇，兼督察沿海军务，使问题变得复杂起来。
赵文华来到东南，即催促张经出兵，张经自以为地位比文华高，“心轻之”，不予理会。赵文华极不满意，竟密疏诬告张经“糜饷殃民，畏贼失机，欲俟倭饱飏，剿余寇报功，宜亟治”。世宗得疏大怒，嘉靖三十四年(1555)五月，诏令逮治张经。然而就在此时，永顺、保靖苗民已到，倭寇自柘林侵犯嘉兴，张经派参将卢镗从水陆两路进攻，大败倭寇于石塘湾。倭寇行至王江泾，张经又令永顺、保靖土兵夹击，斩首二千级，倭寇大败。余寇奔窜柘林，纵火焚巢，驾舟二百余艘出海而逃。张经指挥作战，取得王江泾大捷，一时称为自有倭患以来“为战功第一”。王江泾大捷后，世宗命将张经逮解进京，这年十月，将张经斩首。与此同时，世宗以赵文华督察军务，赐铸关防。赵文华自此“出总督上，益恣行无忌”。张经死后，浙江巡按御史胡宗宪得赵文华荐引，巡抚浙江，又晋为总督，以兵部侍郎兼佥都御史。嘉靖三十五年(1556)、三十六年，胡宗宪虽然诱杀了海盗徐海、汪直等人，沿海屡获胜利，但“新倭复大至”，对闽、浙沿海地区侵扰如故。
嘉靖三十五年(1556)，戚继光受命任参将，守台州、金华、严州三郡，负责御倭事宜。戚继光到浙江后，请求在义乌招募农民和矿夫，组织、训练新军，得到朝廷恩准。嘉靖三十八年秋，他亲自来到义乌，招募了三千人，制定纪律，严格训练。戚继光还创造了“鸳鸯阵”的战术，将盾牌、狼筅、长熗、叉、钯、棍、刀等长短武器联合使用，各尽所能，密切配合。经过两个月的训练，戚继光招募的这支军队就成为战斗力很强的精锐部队，开赴抗倭战场。由于这支队伍英勇善战，屡立战功，被誉为“戚家军”。嘉靖四十年(1561)，倭寇大掠浙东桃渚、圻头。戚继光率部急趋宁海，扼桃渚，在龙山大败倭寇。倭寇逃遁，乘虚袭击台州，戚继光回军与战，也大获全胜。戚继光先后九战九捷，俘馘一千余。此后，总兵官卢镗、参将牛天锡又在宁波、温州一带大败倭寇，浙东的倭患遂告平息。
嘉靖四十一年(1562)福建成为倭患的中心，福建明军连连告急。戚继光被调入闽，在横屿、福清、兴化等地又获全胜，班师回浙。戚继光还浙后，又有大批新倭来福建。福建倭患再起，明廷急调俞大猷往剿，任命俞大猷为镇守福建总兵官，以戚继光为副，领兵剿倭。次年四月，戚继光至闽，与刘显、俞大猷分三路进攻平海，戚继光所率戚家军首先登上敌垒，刘、俞部相继突入，斩首二千二百，戚继光以军功升都督同知，世袭千户，并代俞大猷为总兵官。次年春，戚继光相继败倭于仙游城下、同安王仓坪等地，斩获颇多，余倭掠渔舟出海去。福建倭患至此亦被平定。嘉靖四十三年(1564)广东总兵俞大猷在提督两广兼理巡抚吴桂芳的支持下，与其他将领先后击败倭寇于海丰等地，广东倭患也得到解除。东南沿海的抗倭斗争，终于取得了最后的胜利。