到汉元帝即位(公元前49年)时，刘家祖辈们已经差不多把能打的仗全都打完了，卫青、霍去病、赵充国等将星璀璨、驰骋疆场的时代逐渐远去。在内无叛乱、外无边患的一片四海升平中，突然响起一声惊雷:大汉朝廷派到西域使者谷吉被匈奴郅支单于给杀了!
消息一出，震动朝野:郅支不是说也要内附降汉么?怎敢杀我大汉王朝的大臣?
两国相争、尚且不斩来使，一个口口声声准备附汉的匈奴小单于，竟然出尔反尔、杀了大汉专使，这是典型的外交挑衅外加赤裸裸的敌意行为一一郅支单于对于大汉王朝的敌意显露无遗。他也知道自己这次把汉朝得罪完了，极有可能遭到报复；老对手呼韩邪在汉朝扶植下实力日渐增强。如果继续待在坚昆，恐怕有被汉匈(汉军+南匈奴军)合击的危险。怎么办?三十六计走为上!
逃到哪里去呢?离汉朝越远越好!公元前44年时，恰逢西边的康居(西域国名，今新疆北境至俄领中亚)前来求援，欲联合北匈奴击乌孙(西域国名，在今吉尔吉斯共和国伊塞克湖东南)。借此良机，郅支单于遂引北匈奴到康居东部居住。担心汉朝追兵的他一路奔逃，其部众多冻死于道、死亡甚众，到目的地仅余3000余人，实力大损。但一到康居、远离汉境后，郅支单于马上又抖了起来，他凶性大发数击乌孙，甚至深入其都赤谷城下，杀掠人口、驱抢畜产，一时横行西域。汉朝三次派使者到康居索要使臣谷吉等人的尸体，他不但不给，还调戏般的说:“这里住的很不好，正打算投奔你们大汉王朝，我正准备再次把儿子派过去作人质呢(居困厄，愿归计强汉，遣子入侍)!”
一代名将陈汤，就是在这个时候出场的。他既不是卫青、霍去病那样的贵族将军，也没有李广、李陵那样的显赫军人世家作后盾，他仅仅是山阳瑕丘(今山东兖州北)普通的平民出身，祖上毫无功荫可袭，必须靠着自己的勤奋和勇气努力打拼。直到公元前36年(建昭三年)，他终于被任为西域都护府副校尉，与西域都护甘延寿一起出使西域。甘延寿与陈汤就是大汉王朝在西域的最高军事指挥官。
了解到这些情况后，陈汤深感局势不容乐观：郅支远遁康居后，汉朝边境虽无烽火之灾，但从汉宣帝以来确立的西域秩序开始面临挑战。无力抵抗郅支暴行的西域诸国，都开始把眼睛瞄向汉庭：如果听任北匈奴这一支在西部继续坐大，到底是和汉朝走，还是臣服于郅支。这样一来，大汉王朝在西域用铁血刀兵辛苦打造出来的威望，恐怕要打一个问号了。因此，他感到深深的焦虑，心中暗暗定下战斗决心：对郅支单于之战宜早不宜迟，与其养虎为患，不如先发制敌。
公元前36年冬，在郅支杀害汉使、远遁康居八年后，大汉王朝西域都护、骑都尉甘延寿、副校尉陈汤统率四万汉胡大军向康居挺进。当陈汤“多国部队”从天而降般地出现在眼皮底下时，郅支单于似乎一直蒙在鼓里。他所表现出的茫然、慌乱和无措，利先前的狡诈、强硬形成了鲜明对比。面对大军压境，他遣使来问：“汉兵来这里干什么?”汉军的回答十分有趣：“单于您曾上书言居困厄，愿归顺强汉、身入朝见。天子可怜您放弃大国、屈居康居，故使都护将军来迎。”双方就这样一问一答，交涉了好几通外交辞令，最终汉方不耐烦了，下达最后通牒：“我们兵来道远，人困马乏，粮食也不多了，叫贵单于和大臣快拿个主意罢(‘愿单于与大臣审计策’)。”战争的火药味终于弥散开来。
战幕随即正式拉开，联军挺进到都赖水(今哈萨克斯坦塔拉斯河)畔，距敌城三里处扎阵。只见单于城上五色旗帜迎风飘扬，数百人披甲戒备城上，百余骑在城下来往驰骋，城门口还有百余步兵摆成鱼鳞阵，操练演习、以耀兵威。城上守军向联军大声挑战：“有种的过来!”面对郅支单于的疑兵架势，甘延寿、陈汤指挥下的汉胡联军严阵以待、沉着应对，当一百多的匈奴骑兵直冲汉军营垒而来时，汉营军士“皆张弩持满指之”，敌骑迅速引却撤退。随后，汉军强弓部队出营，射击城门外操练的匈奴步、骑兵，被攻击者立时丧胆，撤回城内、城门紧闭。
四万对三千的战场优势十分明显，即便单于亲临战场，也并未给战斗带来任何转折。在联军矢发如雨中，匈奴守军渐被压制，不能立足，郅支单于也被一箭正中鼻子，受创甚巨，被迫撤回城内，其妻妾多人中箭死亡，木城上的匈奴守军溃败，联军趁机纵火焚烧。入夜，数百骑匈奴禁不住大火灼烧，趁黑夜逃突围，遭到迎头射杀，箭如雨下，全部被歼。
午夜过后，木城全毁，匈奴守军退入土城死守，联军破城在望，双方进入攻城的关键时刻。正当此时，一万多的康居骑兵突然出现在战场上，他们分成十余队，每队一千余人，奔驰号叫，跟城上的匈奴守军互相呼应，对汉军作反包围态势，并乘天黑向联军阵地进攻。陷入两面作战的联军攻防有序，面对康居骑兵多次冲击，阵地巍然不动。
黎明时分，单于城四面火起，联军士气大振，大喊登城，锣声、鼓声、喊杀声惊天动地。汉军举盾堆土，破城而入，城外康居兵见势不好、迅速逃遁。郅支单于抵挡不住，率领百余人且战且退，退进王宫负隅顽抗。汉军借助火攻勇猛进击，一举格杀郅支单于，斩首成功。此战共斩单于阏氏、太子、名王以下一千五百多级，生俘一百四十五人，投降者一千多人，斩获颇封、全胜凯旋。
事后，陈汤给汉元帝发去那封流传千古、扬眉吐气的疏奏：
“臣闻天下之大义，当混为一。匈奴呼韩邪单于已称北藩，唯郅支单于叛逆，未伏其辜，大夏之西，以为强汉不能臣也。郅支单于惨毒行于民，大恶逼于天。臣延寿、臣汤将义兵，行天诛，赖陛下神灵，阴阳并应，陷阵克敌，斩郅支首及名王以下。宜悬头槁于蛮夷邸间，以示万里，明犯强汉者，虽远必诛！”
公元前35年正月，北匈奴郅支单于的人头被快马送至汉朝首都长安，谷吉等人在九泉下可以瞑目了。