永平十八年(公元75年)秋，明帝驾崩，享年四十八岁。明帝在位十八年，谨守建武时期所订的制度，不准外戚封侯干政，就连妹妹馆陶公主也不例外。群臣称颂明帝的功德，百姓也能够安居乐业，共享太平盛世。不过明帝喜欢刑罚，所以楚王刘英和淮阳王刘延等案件，连累了许多人。
太子刘炟即位后，这就是章帝，葬父亲于显节陵，尊马皇后为皇太后，升太尉赵熹为太傅，任命司空牟融为太尉，调蜀郡太守第五伦为司空。
没多久，西域警报频传，先是明帝驾崩前的永平十八年二月，北匈奴派左鹿蠡王率兵攻打车师国后庭，车师后王安得向耿恭求援。耿恭部下不过两三千人，不敢多派，只令司马领兵三百前去救安得，结果被匈奴杀得一个不剩，车师后王安得也被乱军杀死。匈奴乘胜进攻金蒲城，耿恭让士兵在箭上涂上毒药，匈奴兵中箭后伤口处爆裂，以为汉军有神灵相助，于是人人胆寒，不战而走。
到了夏天，匈奴又来攻打疏勒城，堵住城外的水源，不让水流入城中。耿恭和将士们坚守了几天，便焦渴难耐。耿恭急得仰天长叹，说：“从前李广利曾经拔刀刺山，感动神灵，因此山泉涌出。如今我难道没有神明保佑吗?”于是整理衣冠，向水井跪拜，片刻后果然有泉水奔涌而出，滔滔不绝，众人大呼万岁。于是匈奴人认为耿恭是神而不是人，哪里还敢和他交战，一声喧哗，逃得无影无踪。
明帝驾崩后，焉耆和龟兹两国联结北匈奴，攻打西域都护陈睦和柳中城的校尉关宠。朝廷正遇上大丧，不能迅速发兵，结果车师国被北匈奴招降，攻打疏勒城，校尉耿恭被困好几个月。章帝向群臣问计，司空第五伦坚持不宜劳师远征，独有司徒鲍昱建议出兵。
章帝听从了鲍昱的建议，派遣征西将军耿秉屯兵酒泉，令酒泉太守段彭和谒者王蒙、皇甫援二人前去求援。到了建初元年(公元76年)二月，段彭传来捷报，说汉军在交河城大胜匈奴，车师国又重新投降汉朝，章帝这才下令停止出兵。
段彭等人虽然救出了关宠，却没有顾及耿恭。关宠不久即死，谒者王蒙等人准备回师，耿恭的部属范羌坚持要去接应耿恭一同回朝，众人都不敢前进，只给范羌二千士兵。范羌从山北绕行，冒着鹅毛大雪，登山越岭，历尽辛苦，才得到疏勒城。城上士兵顿时欢呼雀跃，开门迎接，第二天便和耿恭一同离开疏勒城，一路上且战且走，经过了许多危险，才进入了玉门关。
章帝还没有来得及表彰耿恭，耿恭已经进入洛阳，朝廷当即封赏众人，耿恭两次升迁，最后被封为长水校尉。章帝不打算再在西域驻兵，于是撤销了戊、己校尉和西域都护等官职，召班超回朝。班超离开疏勒国时，疏勒国和于阗国全体军民惊惶万分，不知所措，都尉黎弇拔刀自刎。
于是，疏勒国马上和尉头国投降龟兹国，班超回师捕杀了叛徒，击败尉头国，疏勒国又得以安定。章帝知道消息后，收回了前面的命令，准许班超留守在那里。
马太后平时十分低调，从来没有为娘家人谋过私利，就是亲兄弟马廖、马防、马光三人，也只是任了一些小官职;章帝继位后，才升马廖为卫尉，马防为中郎将，马光为越骑校尉。司空第五伦怕太后家族的势力过于强盛，因此上奏章帝，请求重新考虑三人的升迁。章帝没有反应，又准备给三个舅舅封爵，马太后坚持不许。建初二年(公元77年)，久旱不雨，一班献媚的大臣说这是朝廷不封外戚的后患，章帝又准备加封;马太后仍然不同意，还下诏说明加封外戚的后果和一些例子，群臣这才不敢再提此事。马太后又连下三道诏书，凡是马氏的姻亲，如果违法乱纪，作奸犯科，一律严惩不贷。
建初三年(公元78年)，章帝册封前任大司徒窦融的曾孙女窦贵人为皇后，窦融的子孙不成器，有的被杀头，有的被下狱，只有窦皇后的叔父窦嘉从未受过处罚。窦皇后还有一个妹妹，也进宫侍奉章帝。姐妹二人都生得倾城倾国，美丽无双，太后也对她们另眼相看。姐妹入宫后，压倒群芳，居然尽享章帝专宠。
姐妹俩入宫两年有余，却没有生下儿子，只有宋贵人生了一个刘庆。章帝急于立储君，于是立刘庆为皇太子，窦皇后虽然不便阻挠，但心中却是怏怏不快。
此前，建初二年六月，烧当的羌族豪强滇吾之子迷吾，入侵金城，杀败太守郝崇，又攻打汉阳，十分残暴。章帝任命马防为车骑将军，和长水校尉耿恭讨伐叛乱的羌人，司空第五伦说皇亲贵戚不宜带兵，章帝不听。马防二人出征后击败羌人，声威大震，各个羌族部落纷纷归顺投诚。耿恭提议让窦融镇守河西，让马防镇守汉阳。马防怪耿恭引荐别人，削弱自己的权威，因此怀恨在心。
回到洛阳后，马防指使监军李谭弹劾耿恭玩忽职守，对皇帝心怀不满。章帝一时不察真伪，将校尉耿恭下狱治罪，虽然免了一死，回去后便含恨而死，于是马防更加得志，权势暴涨。建初四年(公元79年)四月，章帝封马防为颍阳侯，马廖为顺阳侯，马光为许侯。马太后知道后已经来不及阻拦，内心十分担忧，这年六月便郁郁而终，谥为明德皇后，和明帝合葬于显节陵。