陈友定死后，杨 、周德兴和张彬攻下了永州(今湖南零陵)和全州;廖永忠平定了福建，接着进军广州;朱亮祖先后夺取了梧州、藤州，一直打到桂林。杨 此时也到达了象鼻山，与朱亮祖胜利会师。两军会合夹攻靖江(今广西桂林境内)。杨 使用妙计，将靖江周围的水放干，从河床里搭起堤坝，一直通到北边的城门，杨 经过一番拼杀，拿下了靖江。此后，廖永忠又派遣耿天璧攻下了宾州(今广西宾阳南)、象州。
元顺帝至正二十八年(1368年)正月四月，朱元璋在统一战争的一片大好形势下，在应天府正式登上皇帝的宝座，定国号为明，建元洪武。朱元璋就是后人所称的明太祖。而后，明太祖朱元璋封马氏为皇后，大儿子朱标为太子，李善长、徐达左、右为丞相，刘伯温为御史中丞兼太史令，但凡有功的人都得到了封赏。
隆重的仪式结束后，朱元璋回到了宫中语重心长地对马氏说：“我从一个平头百姓走到今天，外有良臣辅佐，内有贤妻照料，没有你的悉心照顾我能有如此的成就吗?每当想起和你度过的艰辛岁月，我就忍不住感慨万千。俗话说，家有贤妻好比国有贤臣，这句话真是说得太好了!”
马氏听后依然很谦卑地说：“我听说夫妻相守容易，但是君臣相处却很难，我希望你也别忘了共患难的大臣们。”
朱元璋面带满意的微笑说道：“唐太宗的皇后也经常劝谏李世民，让他一定要善待大臣魏徵，可见你的贤德足以和古人媲美啊!”
马后连忙回答：“我怎么能和古代的圣人相比呢?”
朱元璋高兴之余忽然提起要让马氏的亲戚入宫，封他们一官半职;可马氏劝诫朱元璋千万不可不顾自己的名声任人唯亲，一定要做到公正严明。这番话让朱元璋满意地点起了头。
洪武元年(1368年)八月，朱元璋因打算迁都北宋故都开封府，故称应天府为南京。
朱元璋做了皇帝以后，便祭祀圣人孔子，并建立了完善的教育体制;然后仿照唐朝的服饰和一些习俗，建立了一整套国家制度。尽管这一切看起来都顺理成章，但朱元璋知道，只要元顺帝还活着，自己就不算真正的皇帝。
没过多久，徐达和常遇春奉命进攻山东，一直打到了沂州(治今山东临沂)。徐达派人招降沂州守将王宣。由于大敌当前，王宣不敢拒绝，表面上答应投降，但实际上是想拖延时间等待援军。徐达察觉王宣的意图以后，立即派都督冯国胜挖开堤坝，水淹沂州。王宣这下只好开城投降，王宣的儿子王信逃到了山西。峄州(今山东境内)、莒州(今山东莒县)、海州(今江苏连云港)等地的守将听到朱元璋军队的威名也都举手投降。元朝的军队一路溃败，元宣慰使普颜不花和总管胡濬先后战死，于是济南、济宁和莱阳等地也被徐达占领。朱元璋考虑到陆地进攻战线过长，于是修造了大船给陆军输送粮食，再派康茂才带领精兵良将前去支援。没过多久，山东就成了明朝的领土。
这时，徐达攻入河南，与常遇春会合，二人合力一直打到陈桥(今河南封丘)，元朝守将李克彝联合了左君弼等人共同抵御明军。这个左君弼曾经是朱元璋的手下败将，他本是庐州红巾军，后来却归顺元朝，这一次奉命镇守陈州(今河南淮阳)，实力不可小视。朱元璋想了一个计策，他派人抓了左君弼的母亲和妻子，并写信告诉他：元朝气数已尽，你已经无法扭转失败的定局，更何况你也是乱世中崛起的英雄，应该懂得这个道理。荣华富贵失去可以再争取，但自己的家人却不能死而复生，为顾全大局，你还是三思而行吧!
朱元璋不见左君弼回信，便又派使臣将左君弼的母亲送到陈州。母亲告诉左君弼，虽然朱元璋抓了自己，但是却照顾得非常周到，一番话让本是铁石心肠的左君弼不得不动情。如此一来，李克彝失去了依靠，撒腿就逃，徐达不费吹灰之力就得到了汴梁(今河南开封)。
元将脱目帖木儿带领五万人马一直守候在洛水北岸。常遇春一马当先，左手拿弓，右手持枪，杀入敌阵，眨眼的工夫，就将二十几个骑兵斩落马下，元军很快就被杀得七零八落。脱目帖木儿见兵败如山倒，一溜烟儿跑了，常遇春因此顺利地打到了河南。河南行省平章、梁王阿鲁温觉得保命要紧，也顾不上什么气节就开城迎敌。至此，河南一带也都统统纳入了明朝的版图。
朱元璋听说徐达攻下了河南，就亲自来到汴梁与徐达商量如何攻下元朝的都城。徐达说：“我军目前士气高涨，而且元朝剩余将领大多是无能之辈，我们趁此机会全力猛攻，肯定可以取得决定性的胜利!”朱元璋采纳徐达的建议，决定兵分两路攻打大都。徐达首先进军潼关，他派人秘密潜入潼关城中放火，引起了敌军的内乱，元将张良弼知道徐达锐不可当，就退到了潼关内。潼关守将李思齐听到这个消息也慌张起来，还没等徐达到来就带兵溜了。
朱元璋得知潼关到手后，便返回了应天，让徐达攻取大都。此时，元军听说前线败绩累累，早就吓得心惊胆战，很多将领只是听到了徐达率兵前来的消息就逃之夭夭。元知枢密院事卜颜帖木儿坚持抵抗，他领导了一支敢死队去挫败明军。敢死队在半路上遭到了郭英进的袭击。郭英进与卜颜帖木儿大战了几个回合，假装战败逃走，卜颜帖木儿策马追来，反被郭英进一计回马枪刺中，跌落马下，束手就擒。元军失去了主帅，顿时溃不成军。徐达杀一儆百，处死了卜颜帖木儿，然后领军挺进大都。元顺帝此时吓得六神无主，舍弃大都，带着后妃、太子和一部分朝臣向西逃窜，直到应昌(今内蒙古克什克腾旗境内)。到洪武三年(1370年)，北方各省基本平定。洪武四年(1371年)，朱元璋派遣大军从水、陆两路进攻夏国。以重庆为首都的夏主明昇(明玉珍之子。明玉珍于1366年病亡)不能抵挡，被迫出降。四川遂平定。四川遂平定。洪武十四年(1381年)，朱元璋遣将进军云南，次年平定洪武二十年(1387年)，朱元璋派兵攻入辽东，亦定。至此，明朝便大体掌控了全国版图。