秦王政三十七年（前210年）十月癸丑，秦始皇开始了他的第5次大规模巡游。这也是他的最后一个巡游。此次巡游由左丞相李斯随从，秦始皇的小儿子胡亥请求随行也得到始皇允许。第二年七月，意气风发、一路歌功颂德的秦始皇在到达平原津的时候却突生变故。当巡游车队行走在沙漠之时，由于旅途劳累、身体疲惫再加上气候炎热等因素，秦始皇突然一病不起，此后不久，秦始皇驾崩。
巡游途中的秦始皇真的是病死的吗？当前史学界有两种不同观点，一说是死于疾病，而另一说是死于他杀。
认为秦始皇死于疾病的人，是依据《史记》中《秦始皇本纪》、《李斯列传》、《蒙恬列传》等多处提及秦始皇死因的印证。由《史记》可知，秦始皇自幼就有疾病，体质较弱，而秦始皇本人又异常勤奋，国家大事事无巨细都要由其亲自裁决。秦始皇亲政以来，更是规定每日要批阅文书多达120斤，处理不完规定的数量就不休息。秦始皇的这些工作即使是在巡游途中也没有改变。因此，有很多历史学家认为，秦始皇死于舟车劳顿、身体疲惫、气温炎热等引发的疾病的说法是合理的。
上述观点被有些学者推翻。他们也以《史记》中的《李斯列传》、《蒙恬列传》等记载为依据，认为秦始皇之死值得推敲。他们认为，在史籍中并没有发现秦始皇患有暗病宿疾的记载，他的身体一向健壮。典型的例子是，秦王政二十年（前227年）荆轲行刺秦始皇的时候，秦始皇在惊慌中还能挣脱衣袖，绕着柱子逃跑，始终没让荆轲追上。另外，秦始皇在平原津得病之后，又走了140多千米到达沙丘。种种迹象表明，秦始皇即使得病，也不至于到驾崩的地步。
在秦始皇离奇死亡的疑问中，很多学者把怀疑的目光投向了秦始皇身边的随从赵高。赵高在秦始皇病重和死后的种种表现，使人不得不怀疑秦始皇的死与赵高有关。可以说，赵高在秦始皇驾崩之后的行为是密谋已久的，这在他从秦始皇身边遣走蒙毅的举动上可以得到印证。
当时，蒙恬正领兵30万随扶苏驻防上郡，遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目。而秦始皇在沙丘养病，也给赵高提供了一个谋杀的机会。他扣压秦始皇诏书未发，正是要找机会说服胡亥和李斯，矫诏杀扶苏。但是诏书不能扣压太久，一旦始皇病情好转，得知诏书未发，赵高必获死罪。另外，如果他没有把李斯说服，李斯转向始皇告发，那么赵高也要被处死。
种种分析都可得出这样的推理：赵高在扣压诏书的一刻起，就与秦始皇不能同活。由以后历史的发展来看，赵高的最终目的是要坐在皇帝的宝座上，这也为他谋杀秦始皇提供了动机。
不管怎样，毋庸置疑的是，这场秦朝皇位之争是宦官赵高精心筹划的。而那些秦始皇种种死亡原因的分析都仅仅是推理，其真正的死因也许只有等到秦始皇陵开启的那天才有可能被揭晓。