高昌是和交河齐名的丝路名城。公元前1世纪，西汉大将李广利率领部队在此屯田，设立高昌壁;公元327年设高昌郡。公元450年，北凉残余势力灭了车师前国后，高昌城一跃而为吐鲁番盆地的政治、经济、文化中心。460年成为高昌国都城。640年唐朝统一高昌，在此设立西州，辖高昌、交河、柳州、天山、蒲昌五县。9世纪后成为回鹘高昌国的首府。公元1275年，蒙古游牧贵族都哇叛乱时率领12万骑兵围攻火州(高昌)，长达半年，回鹘高昌王巴尔术阿而忒的斤英勇战死，高昌城就毁于一旦。1961年高昌故城由国务院公布为全国重点文物保护单位。
高昌古城，历史悠久，始建于公元前1世纪汉代，因其“地势高敞，人广昌盛”因而得名。公元460年(和平元年)车师国亡，柔然立阚氏伯周为王，称其国为高昌国，掀开了高昌王国的序幕。
高昌城始建于公元前1世纪，初称“高昌壁”，为“丝路”重镇。后历经高昌郡、高昌王国、西州、回鹘高昌、火洲等长达1300余年之变迁，于公元14世纪毁弃于战火。汉唐以来，高昌是连接中原中亚、欧洲的枢纽。经贸活动十分活跃，世界各地的宗教先后经由高昌传入内地，毫不夸张的说，它是世界古代宗教最活跃最发达的地方，也是世界宗教文化荟萃的宝地之一。鼎鼎大名的唐代佛教高僧玄奘，公元629年，为了提高佛教学水平，29岁的玄奘，不畏杀身之祸，偷偷离开长安，出玉门，经高昌，沿丝绸中路到印度，遍游今阿富汗、巴基斯坦、印度诸国，历时17年。在高昌，玄奘诵经讲佛，与高昌王拜为兄弟，留下一段千古佳话。
高昌的历史文献，在《新唐书·高昌传》有比较详细的记载。公元5世纪中叶至7世纪中叶,在这个狭窄的吐鲁番盆地中，曾先后出现四个独立王国，分别是阚氏高昌、张氏高昌、马氏高昌及麴氏高昌。
高昌国
高昌国先后经历了阚氏高昌、张氏高昌、马氏高昌、麴氏高昌四代政权。北凉承平十八年(460年)，柔然攻高昌，灭高昌北凉沮渠氏，立阚伯周为高昌王，为高昌建国之始。阚伯周死后，子义成继位。后阚义成兄阚首归弑义成篡位。不久阚首归被高车王阿伏至罗所杀。后来张孟明、马儒相继为王，被国人弑杀;高昌人推举马儒长史麴嘉为王，是为阚氏高昌、张氏高昌、马氏高昌、麴氏高昌四代政权，麴氏享国最久。麴嘉王时，恹挞伐焉耆，焉耆向高昌麴嘉王求救，麴嘉王派次子为焉耆国王，高昌势力开始壮大。
隋开皇中突厥曾破高昌城。大业五年(609年)遣使朝贡，并出兵协助隋朝攻打高句丽。
贞观初(626年)高昌王麴文泰来朝。后来麴文泰与西突厥结盟，唐太宗派遣侯君集、薛万均等大将证讨。贞观十四年(640年)，高昌为唐所灭，置高昌县，后设安西都护府统之。安史之乱时高昌被回鹘侵占。
高昌回鹘
九世纪中叶，蒙古高原的回鹘汗国国都被黠嘎斯攻破，亡国的回鹘部众分别向南、向西两个方向迁徙逃亡。回鹘王子庞特勤率领十五个回鹘部落西迁此地，建立起“高昌回鹘国 ”，又称“西州回鹘国”。吞并了焉耆、龟兹等许多城市，由于南迁汉地的乌介可汗尚在，庞特勤自称叶护，以焉耆为治所，余部活动于吉木萨尔与吐鲁番一带。后来又从黠嘎斯手中夺回清镇玛纳斯、轮台今乌鲁木齐和北庭今吉木萨尔，任命大将仆固俊为北庭首领。
高昌回鹘的疆域包括唐朝的伊州哈密、西州、庭州三洲以及焉耆、龟兹二都督府之地。高昌回鹘从公元843年立国，到1275年被反叛元朝的都哇大兵压境、围攻灭国。辽、金、元三代，高昌被讹称为：“火州”、“和州”。
高昌回鹘，高昌为唐代西州，故亦称西州回鹘，阿拉伯史家称为“九姓乌古斯”。
《宋史·高昌传》也有记载，在唐安史之乱(755—763)时，高昌一地“颇有回鹘”。此外，《新唐书·回鹘传下》还说在唐代，北庭(今吉木萨尔北)和焉耆之北一带，还有回纥外九部的拔悉密和葛逻禄。到唐开成五年(840)，漠北鄂尔浑河流域回鹘汗国政权崩溃，由贵族庞特勤率领，分三支西迁，其中一支先到龟兹(今新疆库车)定居，不久分出一部分人东去高昌。唐咸通七年(866)，回鹘首领仆固俊从北庭南下，击败吐蕃，收复西州(高昌)、轮台(今乌鲁木齐北)等要地，使回鹘人以高昌为中心所建立的政权遂安定下来。高昌(广义的指今整个吐鲁番盆地)是当时回鹘人巨大的政治和文化中心。除首府高昌(今吐鲁番东南哈喇和卓)外，另在天山北麓唐代北庭的旧址，建设夏都，作为其王室在夏季中避暑及放牧之地。整个高昌回鹘王国的疆域，到9世纪后半期即已形成。东起哈密力(今哈密)，西至冰达坂(今阿克苏北)，北抵赤列河(今伊犁河)，南距吐蕃。境内实行双王制，即高昌回鹘和龟兹回鹘分立。
高昌回鹘，从9世纪50年代建立后，历五代、北宋、西辽、元，到14世纪60年代末、70年代初，随元朝及察合台汗国之亡而亡。前后存在500多年(龟兹回鹘大约在12世纪初西辽西迁时即消亡)。其政治史略从其王室即亦都护的谱系，可分为前后两大段：从唐末至北宋、西辽为第一段，其政治倾向是和内地唐朝、北宋往来密切，如唐末其首领仆固俊斩吐蕃大将尚恐热后，传首于唐首都长安(今陕西西安)，即为明显的例子;又北宋太平兴国六年(981)，高昌回鹘王阿厮兰汗遣使臣麦索温到宋朝赠送礼物，自称“西州外甥”，追认从前与唐朝的姻亲关系。而稍前即从辽天赞三年(924)开始，辽太祖耶律阿保机即西征北庭，其势力及于今阿尔泰山，威震西域。从元初至元末为第二阶段，其总的政治趋势，因蒙古兴起，脱离西辽的统治而归附于蒙古，且助成吉思汗西征，有助于元朝的建立和统一全国，还曾好几代娶元朝皇室公主为可敦。从13世纪亦都护纽林的斤(1308—1318)时起，高昌回鹘一直忠于元朝皇室，与蒙古西北诸王笃哇之乱作战，纽林的斤的长子帖木儿补化曾从其父入元朝备宿卫，后拜中书左丞相，和内地的政治发生极其密切的关系。