张居正死后初期，万历帝尚能保持对朝政的兴趣，但不久就开始怠政。他先采取非常手段，摆脱张居正、冯保和李太后的影响和控制，万历皇帝最重要的政绩就是进行了“三大征”，表现出一定的魄力和能力。但是，万历皇帝并没有在此基础上更进一步，而是居功骄傲，怠于政事，从励精图治到消极怠政。
万历十四年九月，万历帝因病连日免朝，给内阁的解释是“头晕眼黑，力乏不兴”，服药之后依然“身体虚弱，头晕未止”，不但无法上朝，祭祀太庙也无法亲自前往。万历十四年后，万历帝就开始连续不上朝。李太后年纪渐大，对明神宗也实在无力再管束。
自万历十六年后，常朝也经常看不到万历帝。万历帝整日在深宫中不理政事，沉浸在花天酒地之中。每年还进行选美。神宗还好营建，经常大兴土木。在他二十一岁时就开始筹建陵园。
万历十七年元旦后，万历帝以日食为由免去元旦朝贺。此后每年的元旦万历帝再也不视朝。同年十二月二十一日，大理寺左评事雒于仁上疏，称神宗沉湎于酒、色、财、气。阁臣王家屏次日再上一本，自请罢官。
万历帝还派矿监和税监搜刮民间财产，导致多处民变发生。由于万历帝不理朝政，缺官现象非常严重。万历三十年(1602年)，南北两京共缺尚书三名，侍郎十名;各地缺巡抚三名，布政使、按察使等六十六名，知府二十五名。万历帝委顿于上，百官党争于下，政府完全陷入空转之中。官僚队伍中党派林立，互相倾轧，如东林党、宣党、昆党、齐党、浙党等名目众多，但其所议议题却不是如何改良朝政，只是人事布局而已。因此明史言:“论者谓:明之亡，实亡于神宗。”
最后万历帝竟三十年不上朝，只在万历四十三年(1615年)勉强到金銮殿上，许多朝臣都没见过皇帝一面，导致国力衰退。
万历帝在位期间另外两项严重败坏朝纲的事件是东林党争和国本之争。东林党源于顾宪成组办的东林书院。东林党一词则起源于万历三十八年的一次人事变动事件。起因是内阁缺人，顾宪成极力主张颇有政绩的淮扬巡抚李三才入阁，结果被反对李三才入阁的势力摸黑漫骂，东林党因此而起。东林党兴起后，朝中其它各党便集中火力攻击东林党。阉党专权后，东林党更受到严重打击。直到崇祯初年东林党才重新被启用。
另外一项政争是国本之争。主要是围绕着皇长子朱常洛与郑贵妃所生的福王朱常洵。万历帝迟迟不立太子，令群臣忧心如焚。朝中上下也因此分成两个派别。直到万历二十九年，朱常洛才被封为太子，朱常洵被封为福王。但是福王迟迟不离京就任藩王。直到梃击案发生，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩。
不过万历朝的亮点则是包括援助朝鲜王朝抵抗日本侵略的壬辰倭乱、平定宁夏哱拜之乱、平定贵州杨应龙之乱的的万历三大征都取得了胜利。万历四十六年(1618年)，后金努尔哈赤以“七大恨”告天，誓讨明朝。次年在萨尔浒之战中大败明军，明朝对女真从此转为战略防御。