为了防御蒙古鞑靼入寇边关，张居正派戚继光守蓟门，李成梁镇辽东，又在东起山海关，西至居庸关的长城上加修了“敌台”3000余座。
他还与鞑靼俺达汗之间进行茶马互市贸易，采取和平政策。从此，北方的边防更加巩固，在二三十年中，明朝和鞑靼没有发生过大的战争，使北方暂免于战争破坏，农业生产有所发展。万历七年(1579)，张居正又以俺达汗为中介，代表明朝与西藏黄教首领达赖三世(索南坚错)建立了通好和封贡关系。
在广东地方，先后任殷正茂和凌云翼为两广军备提督，先后领兵剿灭了广东惠州府的蓝一清、赖元爵，潮州府的林道乾、林凤、诸良宝和琼州府的李茂等叛乱分子，岭表悉定。这对安定各地人民的生活和保障生产正常进行，发挥了积极作用。张居正还在东南沿海地区分段设寨，修整兵船，严申海禁。在他当政的万历初年，基本上肃清了多年以来一直困扰明廷的“南倭北虏”的边患。