1449年，发生了著名的“土木堡之变”。瓦剌蒙古在太师也先率领下进攻辽东，明英宗在太监王振怂恿下仓促出征。8月，50万大军在土木堡(河北怀来东南)被也先包围击败，英宗被俘。10月，也先挟英宗围攻京师(北京)，明兵部尚书于谦力主抗战，并立英宗之弟朱祁钰为新君，组织军民死守京师。也先久攻不下，遂遣使与明朝议和，送回英宗，双方恢复通贸互市关系。
后来，瓦剌内部出现矛盾，1453年，也先自称“大元田盛(天圣)大可汗”，也先本非元裔，得不到蒙古贵族承认，后被杀死。瓦剌势力衰落，东蒙古逐渐占据大漠南北地区。
东部蒙古贵族势力复兴后，还是一片混乱，汗位出现过多年空缺。1475年，永谢布首领立脱脱不花幼弟满都鲁为汗，在黄河河套地区驻牧。满都鲁封巴颜孟克为孛罗忽济农(副首领)。后因别人挑唆，满都鲁汗派兵征讨孛罗忽济农，后被永谢布人所害，孛罗忽济农子巴图孟克被其臣下携归抚养，侥幸存活下来。他是成吉思汗家族忽必烈世系中惟一幸存的男孩儿，在此后的蒙古史中，他将扮演重要角色，鞑靼替代瓦剌成为明朝的主要对手。
16世纪中叶，蒙古地方势力土默特部首领吉囊、俺答，成了明北部地区的主要对手。吉囊、俺答为了交换得到中原的铁锅、布匹等物资，一面要求明廷授予封爵，允许每年进贡，在长城关口恢复互市贸易，一面又经常骚扰边境。以明世宗朱厚熜为首的明王朝拒绝了俺答的要求，并杀了蒙古的使节石天爵等。1542年吉囊死，俺答执掌土默特部，他的求贡得不到批准，导致了双方军事冲突进一步扩大。