1505年明孝宗去世，其子朱厚照即位，是为明武宗，年号正德。明武宗的荒游逸乐导致正德年间战事频生，先后发生鞑靼达延汗(明史称鞑靼小王子)进犯、宁夏安化王朱寘鐇谋反、山东刘六刘七民变、江西宁王朱宸濠谋反等重大事件。1520年明武宗假藉出征江西宁王为由而南下游玩，以大将军朱寿为名前往南京，亲自俘虏已被王守仁击败的宁王。班师回京途中，于南直隶清江浦(江苏淮安)泛舟取乐时落水染病，1521年于豹房驾崩。
明武宗驾崩后，明孝宗之侄、兴献王之子朱厚熜入嗣大统，是为明世宗。登基前后，因时任内阁首辅杨廷和、礼部尚书毛澄等权臣引宋濮安事强令世宗皇帝尊亲生父母为皇叔父母，引起明世宗的反感，是为大礼议之争。
1534年后明世宗即不视朝，但仍悉知帝国事务，事无巨细仍出于世宗决断。世宗皇帝信奉道教，信用方士，在宫中日夜祈祷。先是将道士邵元节入京，封为真人及礼部尚书。邵死后又大宠方士陶仲文。1542年十月，乾清宫发生杨金英、邢翠莲等宫女十余人与宁嫔王氏趁明世宗熟睡之际企图将其勒死，但未成功，此即壬寅宫变。此事后，直至世宗驾崩前一晚，世宗迁离大内移居西内。
嘉靖一朝，国家外患不断。北方鞑靼趁明朝衰弱而占据河套。1550年鞑靼首领俺答进犯大同，宣大总兵仇鸾重金收买俺答，让其转向其他目标。结果俺答转而直攻北京，在北京城郊大肆抢掠之后西去，明朝军队在追击过程中战败，此为庚戌之变。世宗时期明朝宣布海禁，由日本浪人与中国海盗组成的倭寇与沿海居民合作走私，先并且后袭扰山东、浙江、福建与广东等地区。戚继光与俞大猷平定浙闽粤等地的倭寇，为后来隆庆开关建立好背景。另外葡萄牙人在1557年开始移民澳门，但及至明亡，葡萄牙人及澳门始终为广东布政司香山县管辖。1566年世宗驾崩，皇太子朱载垕即位，即明穆宗，年号隆庆，翌年为隆庆元年。
成化二十三年(1487年)明宪宗驾崩。太子朱祐樘于九月壬寅日继位。第二年改年号为“弘治”，是为明孝宗，又称弘治皇帝。
事实上，明宪宗留给儿子的朝政局面并不乐观。 首先就是财政的亏空，为了镇压成化年间，声势浩大的荆襄流民起义和大藤峡地区瑶族和壮族起义，财政支出日益增加，国库储蓄减少。内乱同时，且有外忧。自成化初年起，蒙古鞑靼部首领孛来与小王子、毛里孩等先后进入河套地区，并以此为基础，不断骚扰延绥、大同等地。明廷派兵征伐，鞑靼各部则去而复来，迄无宁岁。还有就是行政效率差，从中央到地方，各级官员都是混日子。最后就是自然灾害多，四川、河南、陕西等地相继闹灾，各类问题成堆。
对于这些情况，明孝宗在宫中为太子时应该是已经有所了解的。明孝宗即位之初，就着手改革弊政。先着手人事安排，后改革政策。他力改成化弊政，其目的还在于解决这些危及统治的社会矛盾问题。不过，起初他的精力主要放在了朝廷要员的人事安排上，待到这些问题基本解决之后，他便开始注重于对内忧外患的治理。