天启元年(1621年)，自请调马、步兵2万援辽，派遣其婿樊龙、部党张彤等领兵至重庆。九月十七日，奢崇明起兵杀死巡抚徐可求等军政官员20余人，发动叛乱，占据重庆，攻合江，破泸州，陷遵义(今属贵州省)，建国号“大梁”，设丞相、五府等官。尔后，奢崇明、奢寅率军数万分道向成都进发，先后攻陷富顺、内江、资阳、简州(今四川简阳)、新都、龙泉(今四川成都市东南附近)。十月十八日，包围成都。时成都守兵只有2000人，布政使朱燮元急调石柱宣慰司(治所在今四川石柱县)、龙安府(治所在今四川省平武县)等地官军入援，同巡按御史薛溥政等分门固守。明廷升朱燮元为四川巡抚，调派杨愈茂为四川总兵官，入川平叛。石柱宣慰使秦良玉(女)遣弟民屏，侄翼明等率士卒4000人进驻南坪关(今四川南川西南)，扼重庆叛军归路，又分兵守忠州(今四川省忠县)。秦良玉自统精兵6000沿江西上。贵州巡抚李标派总兵张彦芳、都司许成名、黄运清等援救四川。从十月至十二月，大小百余战，消灭叛军1万余，先后收复遵义、绥阳、湄潭、桐梓、乌江(今均属贵州省)等地。叛军方面，奢寅在成都造云梯和旱船(吕公车)，日夜攻城。秦良玉等各路援军到达成都以后，与登莱副使杨述程、安锦副使刘芬谦大败叛军于牛头镇，收复新都。
天启二年(1622年)正月二十九日，朱燮元以叛军将领罗乾象为内应，又遣部将设伏诈降，诱崇明至城下，再败其军，罗乾象投降，成都解围。官军乘胜追击，先后收复资阳、内江、简州、泸州等40余州县，奢崇明父子退往永宁。五月二十三日，诸军进逼重庆，秦良玉率秦民屏夺取二郎关，总兵杜文焕破佛图关。川东兵备副使徐如珂亦击退奢寅所遣周鼎援军数万 ，歼敌万余。二十八日，收复重庆，杀死樊龙和张彤。此后，双方屡战于建武(今四川省大坝西、兴文南)、长宁(今四川省珙县东)、珙县、宜宾、遵义一带，互有胜负。
天启三年(1623年)春，朱燮元吸取了“我以分，贼以合”因而未能彻底平叛的教训，决定集中兵力，直捣永宁。设疑兵于纳溪，佯为进攻，而暗中集中主力于长宁，进兵永宁，官军与石柱士兵连战皆捷。四月，克永宁。五月，克蔺州(今四川省古蔺)。崇明父子率余部败退水西龙场(位于四川省叙永县东南，今属贵州省)，联合贵州安邦彦，分兵犯永宁、遵义，被川军击退(参见永、蔺、尊之战)。四川总兵官李维新、监军副使李仙品、佥事监军刘可训等，统率各将，分5路进兵龙场，擒获奢崇明妻安氏、弟奢崇辉及叛军大学士、经略、丞相、总督等文官武将多人，斩首1000余人(一说万余人)，奢崇明父子俱受伤而逃，平叛战争宣告结束。明廷令废水宁宣抚司，设道府治理其地。