崇祯十七年(1644年)李自成起义军攻破北京，崇祯帝朱由检在煤山自缢后，留都南京的明朝官僚于五月拥立福王朱由崧为帝，建立弘光政权。为抵御清军南下，弘光朝廷兵部尚书史可法部署兵力：以总兵刘泽清辖淮、海，驻淮安，经理山东一路招讨事;总兵高杰辖徐、泗，驻泗州，经理开、归一路招讨事;总兵刘良佐辖凤、寿，驻临淮，经理陈、杞一路招讨事;靖南伯黄得功辖滁、和，驻庐州，经理光、固一路招讨事。以上江北四镇同武昌的左良玉部组成江淮防线，防大顺军或清军南下。然而，弘光政权内部党争不断，内讧不已，搜刮掠夺，无意抗清。
崇祯十七年十月，清廷以豫亲王多铎为定国大将军，率2万骑兵征讨南明。不久，因陕西李自成大顺军日炽，多铎奉命转兵西向，从而给弘光政权以喘息之机。十一月，史可法抵清江浦(今江苏淮阴)，筹划淮河防御，先后数十次上疏，但南明朝廷上下醉生梦死，不予重视，失去了宝贵的时机。弘光元年(1645年)正月，清军攻破潼关，击败大顺军之局已定，于是清廷便命多铎率部转兵分道南下。命沂州、济宁兵由庙湾南渡黄河，趋邳、宿二州;命彰德、卫辉兵由孟津东渡黄河，逼归德、徐州。南明驻睢州总兵许定国、驻河南总兵李际遇分别向清军约降。史可法飞章告急，并调总兵高杰至徐州，预趋归德，以掣清军。次年正月，高杰被许定国诱杀，弘光政权唯一的积极行动告止。不久，弘光政权内讧又起。三月，驻武昌之宁南侯左良玉以“清君侧”之名，率所部东下，自汉口达蕲州，200里舳舻相接。南京马士英急调黄得功部赴长江抵御。清军乘机趋徐州，南明总兵李成栋登舟南遁，清军遂连陷颍州(今阜阳)、太和。四月初一日，弘光朝廷密诏史可法督军倍道入援南京，以御左良玉。时清军入亳州，向邳州(今江苏睢宁西北)，徐、泗告急，史可法又奉命急还扬(州)、泗(州)，但黄得功、刘泽清、刘良佐三镇兵仍应诏入卫南京。清军一路陷亳州，一路陷砀山，于初九日占领徐州。十三日，泗州守将李遇春降清，史可法退守扬州。清军渡过黄河，于十七日距扬州20里列营。
十八日，南明降将李成栋引清军包围扬州城，史可法急檄各镇赴援，无一前来。二十二日，城中总兵李栖凤、监军副使高岐凤降清，扬州城中兵力益单。二十三日，总兵刘肇基请求乘敌不备背城一战，史可法未允。二十四日，清军从泗州运来红夷大炮，试轰扬州，满城恐慌，史可法血疏告急，不报。二十五日，清军急攻破城，史可法被俘，不屈就义(参见扬州之战)。刘肇基率残部和百姓继续巷战，直至矢尽人亡。五月初八日，清军乘大雾夜渡长江，次日克镇江。南明沿江守军皆溃。总兵郑鸿逵、郑彩部水师东遁入海，退回福建。十四日，清军自镇江南下丹阳，西趋句容，直抵南京城下。弘光元年(1645)五月十五日大臣赵之龙、王锋、钱谦益等献南京城投降,清军占领南京。