垂沙之役的第二年，楚攻韩之庸氏，秦即遣华阳君(芈戎，宣太后同父弟)攻楚，大破楚军，斩首三万，杀其将景缺，攻占了襄城(新城，今河南襄城)。襄城地处方城北，与宜阳邻近，战略地位十分重要。楚怀王恐惧，命太子横到齐国做人质，与齐结好。秦为讨好齐，也派泾阳君(秦昭王同母弟)到齐国做人质，秦、齐修好。
公元前299年(楚怀王三十年)，秦稳住了齐后，秦昭王即对楚采取软硬兼施、又打又拉的政策，一方面命庶长奂率军攻楚，占领了楚国八座城邑;另一方面又写信给楚怀王，追忆了黄棘会盟的亲善关系和太子横“不谢而亡去”、导致秦、楚交兵的经过，然后邀请楚怀王到武关会盟，继续维持奉、楚原来婚姻相亲关系(《史记·楚世家》。)楚怀王见信后，很忧虑，去，怕见欺;不去，又怕秦怒，关系恶化。昭睢警告说，秦是虎狼之国，有吞灭各国的野心，应发兵自守，不能去。而楚怀王庶子子兰则认为不能违背秦的好意，要楚怀王去。楚怀王听从了子兰的意见，去秦会盟。秦昭王命一将军假冒自己，在武关布置了伏兵，当楚怀王一到就关闭了武关，把楚怀王劫持到了秦都咸阳。秦昭王在章台接待楚怀王如同“蕃臣”，楚怀王这时如梦初醒，勃然大怒，才后悔不听昭睢的忠告。秦昭王要挟楚怀王先割巫、黔中之郡，后结盟，楚怀王怒道：“秦诈我而又强要我以地!”(同上。再也不肯答应秦的无理要求了。秦昭王于是把楚怀王扣留在秦国。
楚国大臣们以君王拘于秦，太子质于齐，如秦、齐合谋，楚国就危险了，因而共同商议对策，想立在楚国的楚怀王之子为国君。昭睢说：“王与太子俱困于诸侯，而今又背王命而立其庶子，不宜。”于是诈称楚怀王死，向齐国报丧，迎立太子横。齐?王意欲“留太子以求楚之淮北”，齐相孟尝君则认为如“郢中立王，是吾抱空质而行不义于天下”，主张把太子横放归楚国。齐?王同意，太子横得以回国。横回国后，被立为国君，是为楚顷襄王(前298～前263年)(《史记·楚世家》。)秦昭王见要挟和扣留楚怀王不能得到土地，而楚国又新立国君，大为恼怒，于公元前298年(楚顷襄王元年)，发兵出武关攻楚，大败楚军，斩首五万，取析(今河南西峡)等十六城而去。楚国又一次受到沉重的打击。
公元前297年(楚顷襄王二年)，韩、魏在齐相孟尝君策动下，继续攻秦至函谷关，楚怀王乘机潜逃回国，被秦人发觉，拦阻了通道。楚怀王从小道奔赵以求回国，赵国惧秦，不敢接纳。楚怀王又想逃到魏国，秦兵追来，又把他劫持到秦国。第二年，楚怀王病死于秦。秦将其灵柩送回楚国，“楚人皆怜之，如悲亲戚。诸侯由是不直秦”(同上)。楚、秦绝交。
楚怀王在位三十年，是各大国兼并战争进一步激烈时期。秦国在争战中不断强大起来，雄心勃勃，蓄有兼并诸侯之志。楚怀王对此缺乏认识，“内惑于郑袖，外欺于张仪”(《史记·屈原列传》)，终兵挫地削，自己亦客死于秦，楚国从此由盛而衰，直至灭亡。