占领鄢城
白起分析了两军形势后，决定采取直捣楚国统治中心地区的战略方针。周赧王三十六年(前279年)，白起率军数万沿汉江东下，攻取沿岸重镇，掠取汉水流域丰饶的粮草补给军需，出敌不意突入楚境。
白起还命令秦国的军队在过河之后拆除桥梁，烧毁船只，自断归路，以此表示决一死战的信心。而楚军因在本土作战而有后顾之忧，将士只关心自己的家庭，没有斗志，无法抵挡秦国精锐士卒的猛攻，节节败退。
秦国军队在白起带领下长驱直入，迅速攻打并占领了楚国在汉水流域的要地邓(今湖北襄阳北)，一直到达楚国的别都鄢(今宜城东南)。
鄢城距离楚国都城郢(今荆沙北)很近，是拱卫郢都的军事重镇，楚人早已集结重兵在鄢城，企图阻止秦军南下进攻郢。
秦军在鄢城遭到进入楚境以来最顽强的抵抗，屡攻不克，而秦国军队孤军深入，不宜持久，于是利用夷水从楚西山长谷出而流向东南的有利条件，在鄢城西边百里处筑堤蓄水，并修长渠直达鄢城，然后开渠灌城，水入城为深渊，鄢城的东北角经河水浸泡溃破，城中百姓被淹死数十万。
秦军于是占领了鄢城。攻克邓、鄢城后，白起休整部队，补充兵员和军资，同时将秦国的罪人刑徒迁徙到所得邓、鄢两地，以此为进一步攻楚的基地。又率军攻打并占领西陵(今湖北宜昌西) ，扼住长江，截断郢与西面巫郡的联系。
攻陷郢都
周赧王三十七年(前278年)，白起再次出兵攻打楚国，势如破竹，攻陷楚国国都郢，烧毁其先王陵墓夷陵(今湖北省宜昌市夷陵区)，向东进兵至竟陵(今湖北省潜江市东北)，楚襄王在兵败后，向东北方溃逃至陈(今河南省淮阳县)，被迫迁都于此以自保。