十年夏，正当太平军二破江南大营和东征苏州、常州之际，曾国藩和湖北巡抚胡林翼，统率湘军水陆师5万余人，乘机自湖北大举东犯，连陷太湖、潜山之后，以太平军所必救的安庆为主要目标，命道员曾国荃率陆师万人会同提督杨载福水师4000人围城，并命副都统多隆阿、按察使李续宜率马步2万打援。
安庆自咸丰三年为太平军占领后，一直是拱卫天京(今南京)的西线屏障和粮源要地。湘军进围安庆，直接威胁着天京的安全。十年秋，天京当局从江、浙战场调集大军，迫使湘军西撤未遂。十一年春，天京当局从大江南北调集大军，直接进攻围困安庆之敌，但连遭挫败。天京当局决定再从皖南调辅王杨辅清部增援。六月下旬，杨辅清部会合陈玉成部连日轮番攻扑湘军外壕，未破。
程学启献北门穴地攻城之计，并亲率部卒由炮眼杀入，攻陷北门外护城三垒，断绝了守城之军的陆路粮道。八月初一，湘军用地雷轰坍安庆北城，水陆各军乘机突入城内，万余饥疲守军宁死不屈，或战殁，或投江，壮烈殉难。安庆陷落，天京西线屏障遂失，全局震动。从此，太平军对清军转入防御阶段。