此后大明王朝日暮西山，而东厂也迎来了它最为“辉煌”的阶段。天启年间，魏忠贤以司礼监秉笔的身份，执掌东厂。魏忠贤利用东厂屡兴冤狱，不断陷害、诬杀正直大臣。魏忠贤党徒拷掠杨涟、左光斗等官员，用尽酷刑，将其致死于狱中。
此外魏忠贤还加强对民间的监督。据文献记载，一天晚上有四个人在密室饮酒，一人酒酣，谩骂魏忠贤，其他三人噤若寒蝉，不敢出声。还没骂完，东厂的番人便将四人带至魏忠贤的府邸，骂魏忠贤者当场被凌迟处死，其他三人被赐予金钱，但那三人者早已被吓得魄不附体。
崇祯帝即位后，立即将魏忠贤处置，但他并未将东厂废除，反而任命“王体乾、王永祚、郑之惠、李承芳、曹化淳、王德化、王之心、王化民、齐本正等相继领厂事，告密之风未尝息也”。1642年御史杨仁上疏建议废除东厂，崇祯帝依旧没有采纳，反而为东厂辩护。1644年3月备受崇祯帝信赖的太监打开彰义门，北京城陷落，崇祯帝自缢，大明王朝灭亡，而建立224年的东厂也宣告灭亡。
东厂原本是皇帝为巩固皇权所建立的特务机构，但却最终成为宦官专权的工具。更加讽刺的是，在东厂大堂内悬挂着岳飞的画像，提醒着东厂的缇骑办案毋枉毋纵，而且堂前还竖立着一座“百世流芳”的牌坊，实在是可笑之极。