羽柴秀吉当时正包围清水宗治所在的备中高松城，与毛利军对战。由于阴错阳差，光秀派去毛利军的信使跑错阵营，使得秀吉在天正10年(1582年)6月3日即接到了信长的噩耗，匆忙与毛利求和。6日，在看到毛利撤军后也率军折回，12日进抵摄津。在那里与当地武将中川清秀、高山右近、池田恒兴等人会合，并与在界的织田信孝、丹羽长秀等会师进军京都。13日在山崎战役中击败光秀。秀吉在极短的时间内从中国地方撤回被称为“中国大返还”。
当时丹羽长秀与织田信孝率领四国平定联军准备攻打长宗我部家。知道信长遇害的消息后，长秀和信孝决定先杀害信长侄子津田信澄。理由是信澄的父亲织田信行曾经多次背叛信长，最后遭信长谋杀，且信澄娶仇人光秀之女为妻。之后联军前去与羽柴秀吉军会合在山崎战役中击败光秀。
光秀在6月3日，4日期间费力劝降诸方势力，尤其是女婿细川忠兴加入，但震摄于当时信长存活的市井传说(织田信长对背叛者的处置十分惨烈)，以及对光秀背叛行为的不齿，多数部将选择按兵不动，少数支持者听到秀吉军回师的消息即撤军回师。6月5日光秀进入安土城。7日，朝廷派敕使拜访明智光秀，任命其为京都守护。9日正准备前往京都时接到了秀吉回师的消息后出兵山崎。由于兵单势微，加上多数部将选择支持打出讨逆叛徒口号的秀吉军，经过数日战事后光秀13日兵败天王山，当日深夜，在小栗栖被落武者狩刺杀。
当时柴田胜家与佐佐成政一起，正在进攻上杉家的越中国鱼津城。面对上杉军的抵抗，无法撤退，天正十年(1582年)6月27日，羽柴秀吉便在清洲大会上力压柴田胜家，取得一匡天下的主动权。次年3月，羽柴秀吉便在“贱岳之战”中击破柴田胜家，攻陷北庄城。柴田胜家无奈切腹自杀，其妻阿市也随着北庄城的大火而逝。
信长死于本能寺的消息传出后，围绕政权落入谁手的问题便在各大名之间展开了激烈斗争。本能寺之变时德川家康正在界市(又称“堺港”)，因急取近道需经伊势返回三河，期间由服部半藏正成、茶屋四郎次郎等护送。期间忍者首领服部半藏发挥了巨大的作用，在其忠心护卫下经过长途跋涉的家康终于平安回到三河，免遭危难，为其日后统一日本建立德川幕府奠定了基础。