虽然在此之后也出现了鲁王政权和绍武政权，但这两个政权的管辖范围十分有限，而且政权的位置处于最前沿，根本无法有效调动力量。最后这个重任落到了桂王朱由榔的头上，客观的说，朱由榔这个人并不适合在乱世做皇帝，他的水平也就是一个守城之主。但当时他已经别无选择，最终他登基称帝，这就是南明最后的永历政权。朱由榔登基之后，干对了一件事，那就是与原李自成、张献忠的余部达成了和解。这些人开始为南明效力，正是有了这些有生力量的加入，才致使永历政权一直存在了将近16年。其中最著名的人物就是李定国，他是可以堪比徐达的名将。在与清军的反复较量中，他多次击败清廷大将。
三、无用的忠臣和有用的小人一再出现
在南明历史上，有一个矛盾体一再出现，那就是有用的小人和无用的忠臣。何腾蛟、瞿式耜等都是南明历史上的民族英雄，这一点是谁也无法磨灭的。但他们的能力十分有限，由于何腾蛟的失误导致了湖南全境失守。瞿式耜的错误政策又导致广西大部分地区失守，最后李定国费了很大功夫才收复的广西。就是在这段时间内，尼堪和孔有德被李定国击毙。但此时南明的内部出现了问题，孙可望嫉妒李定国，两个人发生了内讧。孙可望在兵败之后投降了清廷，孙可望对南明方面的部署了如指掌。最终李定国一人无力回天，清军几路南下。永历皇帝朱由榔逃进缅甸境内，而缅甸惧怕清廷武力，将朱由榔交给了吴三桂。1662年，南明最后一任皇帝朱由榔被吴三桂杀害，南明政权宣告称帝灭亡。