显庆二年(657年)，面对反复无常的西突厥，唐高宗决心一劳永逸地解决问题。显庆四年(659年)，薛仁贵与梁建方、契苾何力一道，与高丽军队激战于横山(今辽宁辽阳附近华表山)，薛仁贵一马当先，箭无虚发，敌人无不应弦而倒。在随后的石城之战中，一位高丽神箭手连杀唐军10余人，薛仁贵怒发冲冠，一人一骑，风驰电掣，扑向神箭手，立马将敌人生擒，吓呆了的故人竟来不及拉开弓弦。显庆五年(660年)，契丹阿仆固联合奚族共同反唐，薛仁贵和辛文陵在黑山大败契丹，活捉了阿仆固及一干首领，将他们押到东都。薛仁贵升至左武卫将军，封为河东县男。
龙朔元年(661年)，铁勒酋长比粟毒伙同其他部落起兵犯境，唐高宗任命郑仁泰为铁勒道行军大总管，薛仁贵为铁勒道行军副大总管，出兵讨伐思结、拔也固、仆骨、同罗四部。
当时铁勒九姓拥兵十几万，凭借天山之地利，企图与大唐雄师一决胜负。他们派出数十位骁勇骑士出马挑战，眨眼间，就被薛仁贵三箭射死三人，胆寒之下，铁勒人下马投降，放弃了抵抗。为了消除后患，薛仁贵命令部下。将13万已经投降的铁勒人就地坑杀，制遣了中国历史上骇人听闻的杀降暴行，薛仁贵成了大唐敌人眼中的凶神恶煞，唐军中到处传唱道，“将军三箭定天山，壮士长歌入汉关”。
朝臣对薛仁贵的弹劾中有这样的语句，“娶妾虽作逗留，准法便须离正”，抢掠而来的女子做了薛仁贵的小妾，以当时的情形猜度，她很可能是位铁勒贵族，不同于戏曲中的代战公主，代战公主是硬逼薛仁贵做了自己的丈夫。
成亨元年(670年)，薛仁责成为逻娑道行军大总管，以阿史那道真、郭待封为副，领兵10余万，迎战吐蕃军队。唐军大败，几至全军覆没，薛仁贵也被吐蕃抓获，在没有选择的情况下，只有与吐蕃主将噶钦陵议和。议和之后，薛仁贵自带枷锁，回长安向皇帝请罪。依照唐律，以他的丧师重罪，本应处死，皇帝念及他以往的功劳和忠心，只将他除名为庶人。
薛仁贵变成平民百姓，决不像小说中的胡编乱造，说什么李道宗设计陷害忠良，以致忠良蒙难。
根据官场运行的潜规则，有人是圈圈里面的人，有人是圈圈外面的人，而薛仁贵则是皇帝圈圈里面的人，一时贬放，终会东山再起。
开耀元年(681年)，薛仁贵封为瓜州长史，不久又被授予右领军卫将军、检校代州都督，前往云州(今山西大同)，出击突厥的阿史那元珍。薛仁贵率军追击，大破敌军，斩首万余级，俘获二万人，还有驼马牛羊三万余头。
永淳二年(683年)，薛仁贵去世，赠左骁卫大将军、幽州都督，官府特造灵舆，护送还乡。极尽哀荣。