明太祖洪武二十一年(1388年)，即欲修纂类书，商议“编辑经史百家之言为《类要》”，但未修成。明成祖即位后，为整理知识，令解缙等人修书。编撰宗旨：“凡书契以来经史子集百家之书，至于天文、地志、阴阳、医卜、僧道、技艺之言，备辑为一书，毋厌浩繁!”过程召集147人，首次成书于永乐二年(1404年)，初名《文献集成》;明成祖过目后认为“所纂尚多未备”，不甚满意。永乐三年(1405年)再命太子少傅姚广孝、解缙、礼部尚书郑赐监修以及刘季篪等人重修，动用朝野上下共2,169人编写。组织设监修、总裁、副总裁、都总裁等职，负责各方面工作。蒋用文、赵同友各为正副总裁，陈济为都总裁，参用南京文渊阁的全部藏书，永乐五年(1407年)定稿进呈，明成祖看了十分满意，亲自为序，并命名为《永乐大典》，清抄至永乐六年(1408年)冬天才正式成书。据《进永乐大典表》称，全书缮写成22,877卷，目录60卷，成书11,095册。
《永乐大典》修书过程中，对收录书籍未做任何修改，采用兼收并取方式，保持书籍原始内容。但据专家表示，《永乐大典》有不少错漏，并非如人所誉“不曾擅减片语”，谢保成即指出《永乐大典》卷一九六三七“目”字韵下“医目”条引《林唐语》，原文出自《因话录》卷六《羽部》，《永乐大典》随意删改此文的情况非常严重，连“善医者沈师象”也讹作“喜医者沉大师象”。
永乐年间修订的《永乐大典》原书只有一部，现今存世的皆为嘉靖年间的抄本。明世宗十分喜欢《永乐大典》，经常随身携带，翻阅查找验方。嘉靖四十一年八月下令抄写了一部。 隆庆初告成，原本归还南京。其正本贮文渊阁，副本别贮皇史宬。 这套书到乾隆年间存有8,000册，因此有人怀疑当时并未抄完。对于原书的去向一直是一个不解之谜，历史学界有多种猜测。顾炎武《日知录》断定大典“全部皆佚”。另一个猜测是，原书已给嘉靖皇帝殉葬。嘉靖驾崩后没有马上入葬而是等了很久，当时抄本正在进行中，有人认为是在等抄写工作结束。而最后嘉靖的抄本只有8,000册，让人怀疑可能是急于下葬而没有抄完。若果真如此，嘉靖入葬的永陵经遥感探测已证实内部全部积水，那么《永乐大典》的原书已经无法再让后人看到了。
《永乐大典》在明代即有佚失。 乾隆三十八年(1772年)，修《四库全书》﹐发现《永乐大典》已遗失缺失2,422卷，约千余册。四库馆臣从《永乐大典》中辑出大量佚书，其中有385种收入《四库全书》，以为“菁华已载，糟粕可捐，原(书)可置不复道”了。咸丰十年(1860年)，英法联军侵占北京，翰林院遭劫掠，丢失大量《大典》。 光绪元年(1875年)修缮翰林院建筑时，清查《大典》不足5,000册，《永乐大典》之所以迅速流失，主要是职员监守自盗， 据说文廷式一人即曾盗走百余册《永乐大典》。 光绪二十年(1894年)六月翁同龢入翰林院清查时仅剩800册，现今尚存约400册，810卷，不到原书的4%。 光绪二十六年(1900年)翰林院被义和团的拳民焚毁，《永乐大典》损坏三百余册。光绪二十七年(1901)六月十一日，英使馆交回《大典》330册。不久又遭到监守者瓜分1912年翰林院所藏《大典》移交京师图书馆时，仅剩64册。
现今中国国家图书馆珍藏161册，另外美国国会图书馆还藏有40册，英国各地包括英国图书馆、英国牛津大学图书馆、英国伦敦大学东方语言学校、英国剑桥大学等存有51册，德国汉堡大学图书馆、德国科隆大学图书馆、德国柏林人种博物馆等存有5册，日本国会图书馆、日本东洋文库、日本京都大学人文科学研究所、日本京都大学附属图书馆、日本三理图书馆、日本静培堂文库、日本斯道文训、日本大阪府立图书馆、日本武田长兵卫、日本石黑传六、日本小川广己和韩国旧京李王职文库亦有搜集，台湾国立故宫博物院则存有62册。