正统十四年(1449年)南京文渊阁大火，《永乐大典》所据原稿付之一炬。
嘉靖三十六年(1557年)四月，宫中失火，奉天门及三大殿均被焚毁，收藏在南京文渊阁的《永乐大典》正本差点毁于大火。
嘉靖四十一年(1562年)：明世宗令人抄写一本副本，召选书写、绘画生员109人，正式抄绘，耗时六年。隆庆元年(1567年)四月完工。
明末清初：正本下落不明，疑毁于此时的战火。亦有可能藏于永陵。
雍正年间：副本收藏在翰林院。
乾隆三十八年(1772年)：修《四库全书》，发现《永乐大典》缺失2422卷，有千余册不知所终。
乾隆三十九年(1774年)，四库全书纂修官黄寿龄私自将《永乐大典》六册，带回家中，途中失窃。乾隆帝指责说：“《永乐大典》，为世间未有之书!本不应该听纂修等携带外出!”下令严查，全城戒严。不久六册书在御河桥边被发现，失而复得。
嘉庆十三年(1808年)纂修《全唐文》，大臣奉旨入阁参考《永乐大典》。
道光年间纂修《大清一统志》，多参考《永乐大典》。
光绪元年(1875年)：不足五千册。
光绪二十年(1894年)：翁同和入翰林院查点，仅存八百余册。
光绪二十六年(1900年)：义和团围攻东交民巷外国使馆，6月23日，位于英国使馆北邻的翰林院遭纵火，《永乐大典》几乎全部遭到焚毁，所余无几。翰林院内仅存六十四册被陆润庠运回府中。(有说永乐大典为八国联军烧毁，但此时八国联军刚刚登陆大沽，尚未进入北京)
光绪二十七年(1901年)六月十一日英使馆交回三百三十册大典。
1912年，中华民国政府成立，国务院批准将翰林院所存《大典》残本送归教育部，60册置于京师图书馆，4册置于教育部图书室展览。
1920年，叶恭绰赴欧洲考察实业，在伦敦一间小古董铺里意外发现并购回《大典》卷一三九九一残本。
1934年，馆藏《永乐大典》达93册。
1951年：苏联列宁格勒大学将11册《永乐大典》归还中国。上海商务印书馆董事会将原藏商务印书馆所属东方图书馆的二十一册捐献出来。顾子刚捐赠三册，系北洋军阀徐世昌所有，周叔弢、赵元方、张季芗、郑广权、王富晋、陈李蔼如、赵玉林等先后各捐一册。
1954年：苏联国立列宁图书馆赠还原藏日本满铁图书馆的《永乐大典》52册。
1955年：德国莱比锡大学图书馆赠还中国3册。苏联科学院通过中国科学院图书馆移赠1册。
1959年：收集《永乐大典》原本两百一十五册，加上副本、微缩胶片等，共七百三十卷，约占全书总卷数的3%。
1965年，赵万里捐出所藏2册《永乐大典》。
1983年：中国国家图书馆从山东入藏1册。