弱冠之年，顾雍即由州郡官吏表举推荐，开始步入仕途，屡有建树。后他累迁大理奉常，兼领尚书令，总揽直接对君主负责的一切政令，并被封为阳遂乡侯。
黄武四年(公元225年)五月，当时的东吴丞相孙邵病逝后，谁来继任一时成为公众关心的焦点。当时，呼声最高的是东吴开国元勋张昭，但是，孙权经过一番反复权衡，却任命顾雍为丞相。
顾俊荣称，根据史料记载，隋朝开考科举以前，朝廷官员都由世族豪门子弟担任。顾雍的六世祖顾琮，汉代时做过尚书。四世祖顾奉，做到颖川太守，顾家在吴地很有影响，因此让顾雍出来当丞相，就有了宗族的威望。而且顾雍任地方官时，所到之处都有政绩，显现出政治才能。此外，顾雍温文儒雅，处世为人低调。就拿顾雍升官封侯那次来说吧，碰上这事，一般人都会喜形于色，急于告诉他人，而顾雍不声不响，家人竟然一点都不知道。就冲这些，孙权也要让顾雍来当这个丞相。
顾雍当丞相后不久，孙权带领朝中大臣亲自前往祝贺，并当众在大庭中跪拜顾母：“恭祝老人的儿子荣升丞相!”几天后，孙权又叫太子到顾宅去庆贺。
在顾雍的精心辅助下，吴国在不长的时间内出现了全面兴盛和繁荣，人称他为“东吴名相”。
顾雍的丞相风格和诸葛亮截然不同
当上丞相后，即使与孙权单独相处时，顾雍也十分注意君臣之礼。他经常察访民间疾苦，提出了不少适当而有效的办法，功绩不小，但他从不居功自傲。他常将了解到的情况及自己的建议主张，暗中报告孙权，如果被采纳，功劳则归于孙权;如果不被采纳，始终不泄露，没有第二个人知道，因此赢得了孙权的器重和信任。
但顾雍并不是一味迎合，在有关国家大事及大是大非的原则问题上，他虽然讲话时表情仍很顺和，态度则明朗，从不妥协。
顾雍善于思考，经过深思熟虑后提出了许多政见主张，孙权对他可以说是言听计从，连两朝元老、辅国将军张昭“法令太稠，刑罚微重，宜有所蠲损(减免)”的陈奏，孙权也要询问顾雍，得到证实后才实施。平时，孙权常派中书郎到顾雍处咨询国事举措，顾雍认为可行的，便会立即与来访者相互商量，反复研究推敲，并设宴接待;如果不合意，顾雍即正色改容，默然不言，来访者见此即告退回去。孙权对此则毫不介意。