公元221年，刘备登基称帝之后，率领国内6万多精锐进攻东吴。但是此时的刘备当真成了孤家寡人，身边既没有文臣也没有武将，自己孤零零的东征。虽然军队不少，但是这只军队没有大脑。最终刘备被陆逊击败，6万大军全军覆没。在这里有一很让人费解的问题，刘备东征为什么没有可靠的大将跟随，又为什么没有带上诸葛亮，以至于最后一败涂地。
就在刘备自称汉中王以后，他手下的大将关羽做了一个让人无奈的举动。关羽率领荆州地区的军队主力北上进攻曹魏，但问题是在没有其他军队配合的情况下，关羽的军事行动属于孤军深入。更要命的是与东吴的关系，关羽坐镇荆州时，与孙权集团的关系闹的很僵。在进攻曹操的过程中，关羽又擅自征用了东吴的军粮。这一举动大大刺激了孙权，最终孙权联合曹操夹击关羽。关羽最终兵败被杀，荆州地区这块战略要地被孙权控制。在此之后，刘备的水军被死死的封在了三峡之内，再也没有进攻东吴的机会。而对于刘备集团来说，丧失了荆州，就意味着两路夹击曹操的战略计划全面破产。刘备无论如何必须夺回荆州，这是一个必要的前提。
刘备决定出兵以后，诸葛亮提出了不同意见。诸葛亮不是不同意出兵，而是应该暂缓出兵。孙权和曹操虽然达成了同盟，但是这个同盟极不稳固。一旦他们之间发生矛盾，那刘备的机会就来了。但是被愤怒冲昏了头脑的刘备执意要立刻进攻东吴、夺回荆州。张飞遇害之后，更加坚定了刘备东征的决心。客观的说，刘备也有自己的考虑。现在孙权刚刚控制荆州，属于立足未稳，自己现在进攻正是时机。一旦孙权在荆州站稳脚跟，即表示出现了变故，自己也未必能夺回荆州地区。所以刘备不停诸葛亮等人的劝告，留下诸葛亮守西川，自己带领着6万多军队开始了孤零零的东征。
刘备本来计划由张飞为先锋出征，但是就在出征的前夕，张飞被部下杀害。另一位大将黄忠已经病逝(三国演义中说黄忠死于战场，纯属罗贯中的虚构)，而马超和魏延要防御北方的曹操。至于赵云就更不可能了，赵云属于在小说中被严重神化的人物，历史中的赵云地位不高。所以在刘备出征时，身边除了几个不起眼的将领之外，没有什么拿得出手的大将。在遇到什么问题时，只能刘备自己拿主意，根本没有可以商量的人。这一情况间接导致了刘备东征的失败，从各方面来看，刘备都不是陆逊的对手。刘备的军事指挥能力属于中等偏上，对于一般的对手还可以，但对付周瑜、陆逊这个级别的对手，他不战败才怪。
从当时的情况来看，刘备出征时非常希望诸葛亮能够一起去，但是当时的局面注定了诸葛亮必须留守西川。刘备集团属于外来户建立的政权，西川本土势力一直不服气，他们在等待机会。现在荆州失守，刘备率兵东征正是好机会。如果诸葛亮也跟随刘备出征，自己的老家益州很有可能爆发“颜色革命”。还有就是曹魏的威胁，曹操的儿子曹丕一直虎视眈眈。如果诸葛亮也跟随刘备出征，西川地区就没有一个可以掌控全局的任务。只依靠马超和魏延根本挡不住曹丕，这样的情况对于已经是危如累卵的蜀汉政权来说是十分危险的。所以诸葛亮必须留守西川，刘备大获全胜最好，即便是兵败回撤，自己也还有西川这片栖身之地。
诸葛亮对刘备的东征并不看好，所以他提前进行了一些准备。但刘备败得那么惨，竟然会全军覆没，这是诸葛亮没有料到的。本来诸葛亮的计划是刘备率军败回，然后在积攒力量以图将来。只可惜最终刘备只带回来了几百士兵，这回家底全部赔完。刘备集团鼎盛时的总兵力在12万左右，关羽兵败之后，损失了2万军队;现在刘备兵败，6万大军全军覆没，蜀汉政权的总兵力已经不到4万。刘备的此次行动把自己的家底全部葬送，北方的曹魏拥兵40万，东吴的总兵力也超过了20万。刘备去世之后，把一个岌岌可危的烂摊子交给了诸葛亮。事已至此，蜀汉政权已经丧失了统一全国的机会。诸葛亮今后所有的努力都是在为这个政权延续时间，但是他无法挽救这个政权的命运。