明万历三十四年(1606年)9月18日出生于陕西省定边县郝滩乡刘渠村(古称柳树涧堡)，《明史》称他与李自成同年生，张献忠少时曾读过书，成人后参军，曾当过延安府捕快，因事革职，便至延绥镇从军。因犯法当斩，主将陈洪范观其状貌奇异，为之求情于总兵官王威，重打一百军棍除名，从此便流落乡间。
明崇祯三年(1630年)，张献忠积极响应王嘉胤的反明号召在米脂起义，自号八大王，一作西营八大王。次年，参加王自用联军，为三十六营之一。他英勇善战，很快成为三十六营的主要首领并以能谋善战的八大王出名。王嘉胤死后，与李自成等归附高迎祥，高迎祥称闯王，张献忠、李自成号闯将，崇祯八年(1635年)参与荥阳之会，议决进取，献忠与高迎祥等共攻略东方。不久张献忠与李自成因小故开始分裂，张献忠率部攻长江流域，李自成攻黄河流域。
崇祯十年(1637年)，遭明军总兵官左良玉部的进攻，张献忠的起义部队严重受损，本人也受伤，政治上发生动摇。次年正月，张献忠率本部义军进驻谷城(今属湖北省谷城县)受朝庭招安授予副将。驻地王家河，易名太平镇，以示休兵。张献忠被招安，既不按原安排遣散义军，更不参加对李自成部义军的战斗，而是把守一地加强军事训练，保持自主权。
崇祯十二年(1639年)，张献忠因对官府腐败官僚无止境的索贿、敲诈、对自己的刁难、不信任已感不满，加之受到李自成的影响，五月初九采用“避实捣虚”“以走致辞敌”的有效战术，重举反明的大旗。以走制敌，转战四川境，使明军疲于奔命。
十四年，大败明军于开县黄陵城，长驱出川，破襄阳，杀襄王朱翊铭，进破光州等地。明督师杨嗣昌因追剿失败，忧惧交加，旧病复发，在沙市去世。
崇祯十六年据武昌，称大西王。不久克长沙，宣布免征三年钱粮，从者愈众。崇祯十七年(1644年)8月9日攻破成都，巡府龙文光，蜀王朱至澍及其嫔妃全部自杀身亡，其他官员当了俘虏。义军进入成都号称60万大军，很快控制了四川大部分地区的州、县，在成都，张献忠先号称秦王，接着宣告建立大西国，改元大顺。建立健全制度，后称帝，以成都为西京，8月16日登基皇位。
清顺治三年(1646年)，局势越来越紧张。当部队到达川北西充县与盐亭县交界处凤凰山坡时，大西国皇帝张献忠与清朝亲王豪格相遇，两军激战之中，张献忠中箭身亡。