当崇祯皇帝自杀的消息传到南京，这座明朝的陪都陷入了惊恐和慌乱之中。接下来的问题就是，立谁做皇帝、继承明朝皇室的血统呢?南京的大臣们分成了两派。一派以正直爱国的官员、南京兵部尚书史可法为代表，另一派是腐败乱政的官僚，凤阳总督马士英是他们的头。马士英为了独揽大权，拥立昏庸荒淫的福王朱由崧称帝，历史上称为弘光帝，把这一政权叫作南明政权。史可法本来并不赞成朱由崧当皇帝，但这时也只好同意了。
朱由崧是个沉湎酒色、荒唐透顶的皇帝。他没有一丁点收复失地的进取心，而是大兴土木，建造宫殿;还派出宦官去民间搜罗美女。马士英利用弘光帝的荒淫作乐，不问国事，疯狂地结党营私，为非作歹。他把魏忠贤的余党阮大铖(chéng)拉进朝廷，让阮大铖把持了兵部的要职。马士英还公开卖官鬻(yù)爵，大量收受不义之财。百姓们愤慨极了，街头巷尾流传着这样的歌：“都督满街走，职方贱如狗。相公(指马士英)只爱钱，皇帝但吃酒。”
史可法对南明小朝廷的乌烟瘴气非常焦虑，他恳切地劝谏弘光帝：“陛下应该迅速振作精神，光复故土，决不能满足于江南半壁河山。”朱由崧只是“嗯”了几声，连一句像样的话都说不上来。史可法感到自己在南京一点劲都使不出来，便主动要求上抗清前线去统率军队，杀敌报国。
史可法到了长江北岸，发现情况比他的想象要复杂得多。原来，长江北岸驻扎着四支明军，叫作四镇。四镇的将领飞扬跋扈，割据一方，互相攻杀，纵容士兵残害百姓。史可法一到扬州，便苦口婆心地劝导他们，国难当头，要以大局为重，为国分忧。终于使这些将领服从他的号令，稳住了江北的局面。
史可法坐镇扬州指挥，大伙都尊称他史督师。他治军严明，与士兵同甘共苦，深受将士们的爱戴。这年的大年夜，将士们都去休息了，他独自留在官衙里批阅公文。到了深夜，他让当班的厨师拿点酒菜上来填填饥，厨师报告：“督师，照您的吩咐，今天厨房里面的肉都分给将士去过节，下酒菜一点都没了。”
“那就拿点盐和酱油下酒吧。”史可法说。
第二天天刚亮，扬州的文武官员照例来到督师衙门，却见大门紧闭。大家很纳闷，督师平时都是起得很早的。这时，有个士兵出来说，督师昨夜喝了点酒，还没醒来。扬州知府任民育听后，难过而又欣慰地说：“督师平日那么操劳，太累了，昨夜睡得好，实在难得。我们别去惊动他，让他再好好休息一会。”
任民育把打更的更夫找来，要他重复打四更的鼓，意思是天还没亮。
史可法一觉醒来，发觉天已大亮，而更夫还在打四更鼓，便立刻把士兵叫进来，厉声责问：“是谁违反我的军令，在那里乱打更鼓?”士兵将任民育关照的话说了一遍，史可法才沉默不语。然后赶紧接见官员，处理公务。
史可法的酒量本来很大，到扬州后就戒掉了。昨天大年夜太疲乏了，想提提精神，才破例喝了一点。边喝边为国事的艰难、朝廷的腐败而痛苦得落泪，不禁多喝了几盅，随后睡着了。为这件事，史可法下决心彻底戒了酒。
公元1645年，清朝政府在打败了李自成的大顺军之后，派豫亲王多铎(duó)带领大军大举南下。史可法指挥四镇将领抗击，打了一些胜仗。但就在这关键时刻，南明政权内部却发生了内乱。驻守长江中下游的明军将领左良玉不满马士英、阮大铖的专横跋扈，发兵进攻南京。弘光帝急忙下诏给史可法，命他率军回撤，对付左良玉，救援南京。史可法只好带兵回南京，刚过长江，得知左良玉已经兵败而死，而清军已经逼近扬州，便急忙赶回江北。
史可法下令各镇将领火速增援扬州，集中兵力，抵抗清军。但四镇将领中，只有总兵刘肇基率兵从高邮前来救援。面对源源开来的十万清军，史可法的手中只有一万兵力，形势万分险恶。他给远在南京的母亲和妻子写了遗书，决心与扬州城共存亡。
多铎为了不战而胜，一连派了五个人拿着劝降书来劝降，史可法看都不看，统统扔进了护城河里。多铎恼羞成怒，下令清军严密包围扬州城。一些胆小的将领吓坏了，第二天，就有一个总兵和一个监军借助夜色，带着本部人马溜出了城，投降了清军，使得守城的力量更加薄弱了。
清军开始轮番攻城。扬州军民在史可法爱国精神的鼓舞下，誓死抵抗，打退了清军的一次又一次进攻。三天过去了，扬州城岿然不动。
多铎恨得咬牙切齿，调来西洋大炮轰城，而且把炮口对准了史可法亲自防守的西门，一颗颗炮弹呼啸着落到西北角，终于将城墙炸开了一个大缺口。
潮水般的清军冲进城来，史可法一看城破，悲愤万分，拔出佩剑就要自杀，被随从的部将夺了下来。部将们连拉带劝，将史可法保护出小东门。这时，一对清兵路过，见他的明朝官员装饰，便吆喝着问他是谁?史可法生怕连累部下，大声说道：“我就是史可法。”
多铎听说抓住了史可法，便亲自前来劝降。讲了三天，口干舌燥，但史可法毫不动摇。多铎到底露出了狰狞的嘴脸，却又假惺惺地说：“你既然是忠臣，我就杀了你，成全你的名节吧。”
史可法微微一笑，大义凛然地回答：“与扬州城共存亡，是我早已决定好的事。哪怕碎尸万段，我也心甘情愿。但是扬州百万生灵，你们不能杀戮。”
公元1645年4月，史可法惨遭杀害。多铎因为攻城的清军伤亡严重，竞惨无人道地下令屠杀扬州百姓作为报复。大屠杀整整持续了十天，这就是历史上有名的大惨案——“扬州十日”。
扬州失守后不久，清军轻而易举攻占了南京。弘光政权宣告灭亡。清军扬言要在两个月内占领最富饶的江浙地区;还发布了一道剃发令，强迫百姓按照满人的习惯，在十天之内一律剃发，只留一簇编成辫子拖在脑后，违抗命令的杀头，“留头不留发，留发不留头”。这一暴行激起了江南人民的英勇反抗。江阴军民在典史(县衙里的一种小官)阎应元的领导下，用包括磨盘、界石在内的各种武器杀伤清兵，坚守八十多天，使清军死伤累累。全城没有一个人投降。嘉定军民坚持抗清斗争一个半月，恼羞成怒的清军先后三次屠城，制造了血淋淋的“嘉定三屠”惨案。