赵高作为秦朝的丞相，却像太上皇一样威风，事无大小全由他决断，连秦二世胡亥也不放在眼里。一天，赵高趁群臣上朝，命人牵来一头鹿献给胡亥，故意大声说：“臣进献一匹马，供陛下赏玩。”胡亥虽然是出了名的糊涂，但鹿和马总还是分得清的，不禁失声笑道：“丞相错了，这明明是头鹿，怎么说是马呢?”
赵高板起脸，环顾左右，问大臣们：“你们说，这是鹿还是马?”大臣们有的害怕赵高的淫威，低下头一声不吭;有的本来就爱溜须拍马，这种好机会哪里会放过，一连声地说是马是马，还列出了一二三条理由;有的一时没明白状况，实话实说：“这哪里是马?就是鹿。”
糊里糊涂的胡亥见大伙儿意见不一致，竟然认为自己冲撞了神灵，才会把马当成鹿，于是召来太卜算了一卦，太卜糊弄他说：“陛下祭祀时没有斋戒沐浴，所以才会这样啊。”胡亥信以为真，便在赵高的安排下，借口斋戒，其实是躲进上林苑打猎玩儿去了。胡亥前脚刚走，赵高便下令，把那些说是鹿的人抓起来杀了。
赵高在咸阳城里作威作福，却无法制止席卷而来的反秦风暴。陈胜、吴广起义失败后，项羽、刘邦领导的反秦义军以更加迅猛的势头继续战斗。巨鹿之战中，秦军主力被项羽打败，元气大伤。六国旧贵族见机纷纷自立为王，并力西进。
刘邦带着数万兵马迂回进入武关，为了早日攻克咸阳，他派人暗中与赵高联系，希望赵高能作内应。赵高没答应，却从此称病不上朝，与弟弟赵成和女婿阎乐秘密商议趁乱夺位。
一切安排妥当后，赵成便在宫内散布谣言，谎称有盗贼，命令阎乐发兵追击，致使宫内防守空虚。同时，阎乐指使部分亲兵化装成农民军，将自己的母亲劫持起来，暗中送到赵高家中，一边又率千余人以追贼为名冲进望夷宫，逢人便砍，见人放箭。
胡亥吓得目瞪口呆，直到赵成与阎乐走进来，才明白是怎么一回事。胡亥想见赵高为自己求求情，被阎乐一口回绝：“不行!”胡亥仍不死心，哭丧着脸哀求：“那么，可以给我一个郡王当吗?万户侯也行。”阎乐摇摇头。胡亥绝望地叫道：“只要保全性命，我情愿做平民百姓!”阎乐毫不留情地催促道：“我奉丞相之命，为天下铲除暴君，你说得再多也没用，快快自我了断吧!”胡亥万般无奈，只好拔出长剑，结束了可怜又可恨的一生。
听说胡亥已死，赵高匆匆赶来，摘下了胡亥身上的玉玺佩上，大步走上殿去，仰仗着自己也有嬴姓赵氏的血统，准备宣布登基。但是文武百官皆低头不从，以无声的反抗粉碎了他的皇帝梦。赵高顿觉天旋地转，只得临时改变主意，将玉玺传给了子婴。
五天后，子婴诛杀赵高。同年十月，刘邦率兵入关，在位仅46天的子婴投降刘邦，秦朝灭亡。
赵高被人们视作宦官弄权以至亡秦的千古罪人，刘向编写《战国策》时直言不讳地说：“秦朝就是因为太相信赵高这个同姓宦官，才走向衰败的。”
著名历史学家顾颉刚却认为，我们所见到的古代史，经过了历代不断地改造重写，已经不是原汁原味。必须清理历代的添加，才能还原真相。比如赵高是不是宦官作乱呢?并不能下定论。
东汉因为宦官之祸亡了国，刘向给赵高下的定义恰好迎合了当时人们痛恨宦官的心情，大家都愿意传布亡国祸首都是宦官的流言。唐代又是宦官专权乱政;明代，宦官之祸愈演愈烈;到了清末，大太监李莲英在慈禧宫中肆意擅权，人们对宦官的痛恨无以复加。就这样，曲解的历史一直被作为正史，流传到今天。