《清史稿》记载林则徐：“行此潮州，病卒”。《闽杂记》记载：“公患痔漏久，体已羸，至是力疾起行，十一日抵潮州，复患痢，潮守间晋请暂留养疾，不可。次日遂薨于普宁行馆。”
被流放后，林则徐过着极为普通的生活。后来咸丰帝继位，四处征召有才之人，经在朝官员的推荐，准备起用林则徐。林则徐就是在这一次被咸丰帝征召之时，死在前往京城的途中。被咸丰帝起用之时，林则徐已经患病，而且未能痊愈。前往京城时，是躺在特制的卧轿，由福建、广东山区，一路直达广东，到潮州时，开始严重下痢，到了普宁，已病入膏肓，不得不暂住普宁行馆。最后林则徐在儿子林聪彝及幕僚刘存仁陪同下，于道光三十年去世。去世前指天三呼“星斗南”，享年六十六岁。
另一种说法是，林则徐患病后，曾请医生诊断开药。医生开的药是对的，可是因为急于赶路，林则徐并没有按时服药吧，最终病情加重，与世长辞。这种说法是林则徐的《讣文》和林则徐的儿子林汝舟的《至陈子茂书》得来的，林则徐腹泻且日夜赶路，病情日益严重，后又由于仍旧在日夜赶路，所以导致“胸次结胀”，引发心肺旧疾“两脉俱空，上喘下坠”。林则徐时年66岁，又身患有病，如何经得住这般折腾。
最后一种说法，是洋商害死说。说的是外国商人听闻中国统治者下令起复林则徐，他们本来就对林则徐极为痛恨。一时又想到，林则徐对于鸦片的坚决抵制，深知绝不能让林则徐再次为官。
所以买通了一个厨师，潜伏到林则徐身边。在一次林则徐睡醒，而儿子恰巧离开时，给林则徐送进了一碗鸡丝汤。林则徐吃的时候，只觉厨师熟悉，吃到一半，突然意识到那个厨师是当初禁烟时曾在洋人处做过厨师的，可是这个时候已经来不及了。
到了晚上，林则徐已经是大拉大泻，最终三呼“新豆栏”(是广州十三行附近一条街名，当地聚居洋商。)，他已经意识到了是洋人害他。
《果庵随笔》记载：“禁烟事起，广州十三行食夷利者，恨林公则徐刺骨……后公再起都师粤西，彼辈惧其重来，将大不利，则又预以重金贿其厨人谋，谋施毒。公次潮州(应为普宁)，厨人进糜，而又以巴豆汤投之，巴豆能泄泻，因病泄不已，委顿而卒。或劝其公子穷究其事，清例，凡毒死者需开棺检视，家人忍而不情。其是疆吏虽微有所闻名，亦不欲多事。”
但这种说法有许多遗漏，一是林则徐受命上京，一路由驿站提供食宿，没必要带私厨。二是周围如此多幕僚和亲子守护，如何让一个厨师混进来。所以林则徐的死亡，最终成了一个未接之谜。
林则徐的元配夫人郑淑卿出身官宦之家，其父郑大模为乾隆年间进士并任过河南永城等县县令。郑夫人自幼养尊处优，来到林家，脱下锦袍，换上布裙，操持家务，相夫教子，十分贤惠。林则徐共有三个儿子，大儿子林汝舟，二儿子林聪彝，三儿子林拱枢。