群雄逐鹿，诸侯相战，各路兴师之军也互相吞并，最后剩下三支势均力敌的主要部队：
一支是以陈友谅为首的队伍，占据着以武昌为中心的湖广、江西等广大区域，国号大汉;
一支是以朱元璋为首的部队，占据着以集庆(今南京)为中心的江苏、安徽一带的广大地域，国号西吴;
另一支是以平江(今江苏苏州)为统治中心、以张士诚为首的队伍，自称吴王。
这三支队伍为了争夺天下，在长江中下游多次进行过交战。朱元璋采取了一套「先南后北，先西后东」的战略方针，即先扫清自己身边的敌人，再去对付元军;
而对付身边之敌的先后顺序则是，先攻打西面强大的陈友谅部，再去征讨东面的张士诚部和方国珍部。
陈友谅则一方面继续反元斗争，一方面把重点放在与朱元璋争夺南中国地区，并以沔阳为中心，在汉水流域建立起强大的水师舰队，逐渐控制了武昌周边的长江水域和九江周围的鄱阳湖水域。张士诚则乘朱元璋与陈友谅争战的机会，不断扩张割据势力，北至徐州、南至绍兴。
1360年，眼见时机成熟的陈友谅亲率他苦心经营的内陆水军，用奇袭冲破了朱元璋的长江太平防线。
兵临集庆(今南京)城下，企图一举摧毁朱元璋的势力，不料中了埋伏，受到四面夹击，又因为潮落百艘巨舰搁浅，损失惨重，死者无数。陈友谅只得坐小船逃往江北，经陆路由黄州到了邾城。
后来，陈友谅在邾城整顿人马后，在举水与朱元璋部争战，夺得长江入口，退守到武昌大本营。陈友谅那些被俘的天完旧属部将相继倒戈投降。元璋出乎意料的接连胜利使他能吞并陈在江西的地盘，并收编了他余下的人马，势力大增。
陈友谅回到武昌后整顿兵马，又倾全国之力建造大舰，重组水师舰队。1363年，陈友谅又亲率号称60万人马的水陆两军乘艨艟巨舰再度东征，围困了重镇洪都(南昌)85天，久攻不下，朱元璋亲率20万军队前来解围。
陈友谅见机撤围，操转船头迎战朱元璋，于是两军屯兵数十万人遭遇于鄱阳湖上，欲进行一场生死大决战。
经过鄱阳湖水战，陈友谅势穷力竭，进退失据，被困在鄂州一带，于是计划进入长江流域守武昌大本营，便亲自指挥剩下的100多艘楼船战舰倾巢出动，向南湖咀突围。
不幸的是，陈友谅的座舰搁浅于九江口，在换乘艨艟小船出舱指挥战斗时被乱飞的流箭射中眼睛和头颅而死，终年四十四岁。陈的部属见主帅阵亡，大势已去，纷纷放弃抵抗，残部则溃散逃败。