始皇死后，赵高发动沙丘政变，他与丞相李斯合谋伪造诏书，逼秦始皇长子扶苏自杀，另立始皇幼子胡亥为帝，是为秦二世，并自任郎中令。他在任职期间独揽大权，结党营私，征役更加繁重，行政更加苛暴。公元前208年又设计害死李斯，继之为秦朝丞相。第三年他迫秦二世自杀，另立子婴(秦始皇大儿子扶苏的儿子)为秦王。不久被子婴设计杀掉，诛夷三族。
赵高从一名宦官起家，依仗着秦二世胡亥对他的宠信，把秦朝的暴虐色政推向了顶峰，从而加速了它的灭亡。故陆贾叹曰：“秦任刑法不变，卒灭赵氏(指秦朝灭亡)”而《战国策》的编者刘向更是直言不讳：“秦信同姓(即宗室，这里指赵高)以王，至其衰也，非易同姓也，而身死国亡。故王者之治天下在于行法，不在于信同姓。”
另外，赵高还是秦汉时期的书法大家，东汉·许慎《说文解字序》云：“赵高作《爰历篇》，取史籀大篆，或颇省改。”北魏·王情《古今文字志目》中卷列秦、汉、吴三朝书法家五十九人，中有赵高。南朝宋·羊欣《采古来能书人名》谓赵高“善大篆”。唐·张怀瓘《书断》卷上《大篆》日：“赵高善篆。教始皇少子胡亥书。”著有《爰历篇》六章。
一提起秦朝的赵高，大家想到的是指鹿为马篡改诏书，制造秦朝宫廷政变，滥杀无辜，最后杀死秦二世，造成了秦朝的灭亡。这些都是赵高的B面，是断章取义，如果联系赵高的人生前半段，得出的结论就会天壤之别，下面我们抛开个人之见，听一下赵高的A面。
赵高是赵国人，从小天资聪慧喜欢读书，父亲、母亲加上兄弟六人，一家人其乐融融。这时候，秦始皇要统一六国，派白起带兵攻打赵国，赵国民众自发保卫国家，赵高的父亲带着赵高的四个哥哥上了战场，家里就剩下赵高、母亲和小弟弟赵成。长平之战赵国大败，白起把赵国军队40万人全部活埋，这其中就包括赵高的父亲和四个哥哥。
消息传了回来，赵高的母亲当场晕了过去，赵高发誓要为父亲和哥哥们报仇。不久赵国沦陷，赵高、赵成及母亲都被抓到了秦国作为奴隶。赵高母亲因为身体有病干活慢受刑，变成了残疾，弄得人不像人鬼不像鬼，不久也死了，赵高抱着弟弟赵成也不敢哭。
赵高怕被别人害死，把仇恨埋在心里，一心想颠覆秦国，为亲人们报仇，天天工作也不说话，时间一长，大家放松了警惕，因为他知识渊博做事认真，所以别人也很喜欢他，不久在上司介绍下，他娶了妻子，生了一个女儿，一家三口人生活得很好。
就在他渐渐意志有些动摇的时候，因为他对法律了如指掌，被秦始皇看中，想重用他，但是他来自赵国，秦始皇不放心，命人阉了赵高。怕他工作分心，杀了他的妻子、女儿，还有他的弟弟赵成。赵高发誓一定要血债血还。以后，赵高疯狂对待秦国的举动，大家就都知道了。
古人很多诗也在赞美赵高，比如明末清初著名学者、诗人屈大均的诗：“可怜百万死秦孤，只有赵高能雪耻。赵高生长赵王家，泪洒长平作血死。报赵尽倾秦县郡，报韩只得博浪沙。”