汉更始二年(24年)冬至东汉建武三年(27年)三月，刘秀击破更始、赤眉，西并关中(指函谷关以西地区)，南取洛阳(今河南洛阳白马寺东北)的作战。
更始二年冬，赤眉军分两路进攻长安(今陕西西安市西北)。刘秀为防止关中、河洛战略要地落入他人之手，决定乘赤眉西攻长安，更始军应付不暇之机，平定河北、消灭河内(郡治怀县，今河南武涉西南)、河东(郡治安邑，今山西夏县西北禹王城)的更始力量，然后相机夺取长安、洛阳，为削平群雄，统一天下作准备。
为此，他派邓禹为前将军，率精兵2万西进，伺机夺取关中;任命寇恂为河内太守，经略物产富足充实的河内，负责兵马粮械补给;又任命冯异为孟津将军，统率魏郡(郡治邺县，今河北临漳西南邺镇东)、河内郡的部队防守孟津(古黄河津渡名，在今河南孟津东北，孟县西南)，以防洛阳的朱鲔、李轶北上;自己亲率主力北徇燕赵，继续进击元氏(今河北元氏西北)的尤来、大枪、五幡等农民起义军。
建武元年(25年)元月，邓禹率军由野王(今河南沁阳)出发，沿黄河北岸西进，攻破箕关(今河南济源西王屋山东南)，入河东，进围安邑(今山西夏县西北禹王城)，未下。更始大将军樊参救之。六月，邓禹在解县(今山西临猗西南临晋镇东南)南大破之，斩参。复败王匡、成丹等军10余万人，遂定河东全境。
七月，邓禹自汾阴(今山西万荣西南宝井镇北)西渡黄河，在衙县(今陕西白水北)击破更始中郎将公乘歙部10万余人，继续西进。九月，占领枸邑(今陕西旬邑东北)，进取上郡(郡治肤施，今陕西榆林南鱼河堡)、北地(郡治马岭，今甘肃庆阳西北)、安定(郡治高平，今宁夏固原)三郡，曾两次进袭长安，但均告失败。
屯兵孟津的冯异也对更始驻洛阳守将朱鲔、李轶、武勃等展开了政治、军事攻势。冯异致书李轶，劝其归降。李轶动摇。冯异离间成功，便抽调河上重兵北攻天井关(又名太行关，在今山西晋城南太行山顶，因关南有天井泉三所而得名)，占上党郡(郡治长子，今山西长子西南)，尔后南渡黄河，攻占成皋(今河南荥阳西北之汜水镇)等13县，降者10余万人。
朱鲔得悉李轶通刘秀，派人刺杀李轶，并分兵两路北渡黄河，进攻河内，在温县(今河南温县西南)、平阴(今河南孟津东北)被寇恂、冯异击败，被迫退守洛阳。刘秀军先后攻占颍川(郡治阳翟，今河南禹县)、汝南(郡治平舆，今河南上蔡西南)、涅阳(今河南邓县东北)、穰县(今河南邓县)、新野(今属河南)等城，洛阳陷入孤立。
七月，刘秀派耿弇、陈俊屯军五社津(今河南巩县西北黄河上)，派吴汉为大司马，统率岑彭等1l将军围攻洛阳，攻城数月不下。刘秀乃使岑彭往说朱鲔，保证鲔降后之爵禄。朱鲔遂献城降刘。洛阳既下，刘秀作战重心又转向关中，集中全力对付赤眉军。令冯异为征西大将军，讨伐赤眉军和割据关中之延岑军。战斗部署是：冯异进军华阴(今陕西华阴东)，击赤眉于西;侯进屯新安(今河南渑池东)，耿弇屯宜阳(今河南宜阳西北)。
二年十二月，冯异与赤眉军战于华阴，相持60多日，战斗数十次，降赤眉将卒5000余人。时邓禹东归与赤眉军交战，大败;冯异率军救助，亦大败(参见湖县之战)。三年闰正月，冯异大败赤眉，追至崤底，降赤眉8万余人(参见崤底之战)。三月，赤眉余部10万余人于宜阳陷入刘秀重兵包围，因粮尽力竭，全部投降(参见宜阳之战)。
同月，冯异西入关中，扫除沿途割据势力，抵上林苑(今陕西西安市及周至、户县交界处)屯兵。据蓝田称王的延岑纠合盘踞长安的张邯，进攻冯异，被击破。延岑经武关(今陕西丹凤东南)逃往南阳郡。