据记载唐朝贞观十年636年长安太极宫立政殿病逝。她死后与唐太宗合葬于昭陵。
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长孙皇后的死因有多种说法。目前最广为人们所认同的一种说法是死于气疾(“后素有气疾”《新唐书》)。
值得一提的是，现在很多长孙同人小说中都把气疾归类于肺病，因为“气”字让人很容易联想到呼吸空气。
但实际上，“气”指的是中医上对构成人体生命活动的基本无形要素的统称，与五脏挂钩，有肺气、心气、肝气、脾气、肾气五种“气”。这五种气的疾病都应当被归类为气疾的概念当中，而不应该狭隘地把气疾理解成肺气之病。
至于为什么会患上气疾，我见过的分析有遗传论、心病论、难产后遗症论三种。遗传论其实就是说长孙皇后的家族基因中包含这种慢性疾病，遗传论的支持者所列举的证据有长孙皇后的母亲高氏也是因病早逝(未查到相关史料)和长孙子女中长乐公主、晋阳公主的早逝。
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心病论，说白了就是心力憔悴导致的身心俱疲。长孙其人命运坎坷，幼年被赶出家门，寄人篱下，嫁给李世民后又频繁地为李世民的大业奔波，武德年间多次周旋于李渊的宠妃之间只为李世民争取争权斗争中的缓冲空间，贞观年间又梳理后宫，保护忠良，劝解太宗等等。有人认为在这种长年累月高强度的生活当中，长孙难以保养其身心的健康，进而患上气疾。
产后遗症论这个比较容易理解。长孙皇后为李世民产下三男四女，便是放眼整个中国历史都是十分可观的。妇女生产本就是一次气血的大亏损，一部分人就此认为，长孙产下衡阳公主(新城公主)后精气神过于透支，难以恢复(长孙病故于产下新城公主后的下一年)。
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当然其实不论哪个版本，都离不开长孙体弱多病这一个大前提。长孙也曾在《春游曲》中吟唱“檐边嫩柳学身轻”，足以见得长孙是属于病西施类型的纤细美人，体质可能也相对较差。