关于正本的第一种说法，毁于清乾清宫大火说。乾清宫的历史可以追溯到清顺治十二年(公元1655年)，康熙八年重修。然而，我们目前所见的乾清宫并不是建成于这个年代，而是在1797年嘉庆二年之后重建的。重建的原因，正是因为嘉庆二年发生的一次大火，将整个乾清宫几乎彻底毁灭。
那么，《永乐大典》正本是否象缪荃孙所说，在当时藏于乾清宫，而且不幸毁于这场大火呢?
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也有史学家对这种说法提出了不同意见。乾隆九年至四十年间，清政府曾对宫中藏书清理过，所有善本典籍全部集中在一起，编成了《天禄琳琅书目》。《永乐大典》是书籍中的庞然大物，又有一万多册，假如正本在乾清宫，是极容易发现的，怎么可能不编入《天禄琳琅书目》?
无独有偶，史书中关于乾隆时期曾经大规模查访《永乐大典》的记载似乎也质疑了《永乐大典》正本毁于乾清宫大火的真实性。
乾隆年间编辑《四库全书》时，因为要从《永乐大典》裒辑佚书，曾经在宫里宫外都查找过《永乐大典》。当时有人怀疑在康熙年间修书时，徐乾学、高士奇等人常在皇史宬翻阅此书，有可能取走查阅未能交回。于是乾隆下令两江总督高晋、浙江巡抚三宝到两家查访。特别讲明《大典》是官物，即使当年拿取，也是无意收藏，只要交出，并不追究，但一本也没有找到。
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假如当时正本存放在乾清宫，何必舍近求远，去江苏、浙江寻查副本呢?
这样看来，既然正本毁于乾清宫大火的说法站不住脚，那么正本的失踪会不会早在清朝以前呢?
关于正本失踪的第二种说法是毁于明亡之际说，说穿了，就是被李自成焚毁了。崇祯十七年的3月,李自成和他的大顺军队攻占北京，达到了辉煌的顶峰，可是这种辉煌只维持了短短40天，吴三桂、多尔衮的满汉联军便击败了这支由农民组成的军队。
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4月29日，李自成即位称帝之后便匆匆撤离北京。他将怒火发泄在京城这些几百年的宫殿和城楼上，下令放火焚烧。在这样一个人人自危的乱世，已经没有人会去顾及一部书的存在和命运。 《永乐大典》正本是否在此时无声无息的全部化为灰烬了呢?
也有人认为它被嘉靖帝“带到”了他的陵墓——定陵里去欣赏了，传闻嘉靖帝酷爱永乐大典，睡前都要翻阅才能就寝，这也难怪有人怀疑永乐大典被深埋陵墓之中。