南北朝后期，北方草原上突厥和吐谷浑崛起，两大汗国胁迫西域诸小国威胁中原王朝。直到隋朝迫使东、西突厥分裂，消灭吐谷浑，在西域建立鄯善、且末、伊吾三郡，才再度实现了对西域的初步政治整合。但好景不长，隋末农民起义使得西域刚刚好转的形势再度恶化。东突厥与吐谷浑复兴，西域三郡陷落，西域与中原王朝刚刚重新建立起的政治纽带再度断裂，也将彻底实现西域与中原政治统一的重任交给了后来的唐王朝。
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唐太宗李世民登基之时，东西突厥之间爆发全面战争，东突厥惨胜，加之连年天灾，国力大减。唐朝趁机于贞观三年（公元629 年）开始北伐东突厥。东突厥被消灭后，其属民大量涌入西域，盘踞在伊吾附近。由于与唐毗邻，唐朝不惜物力全力招抚。贞观四年八月，东突厥余部投向唐朝，唐随即在伊吾设置郡县，称西伊州，贞观六年又改称伊州。
伊州的建立，标志着唐经营西域的开端。随着突厥的衰落，原本向其称臣的西域各国，包括葱岭以西的昭武九姓胡国家（中亚的粟特人国家）纷纷遣使赴唐，唐在西域的政治影响进一步扩大。此后，吐谷浑屡次侵扰边境，唐太宗于贞观九年以李靖为西海道行军大总管兵分多路讨伐吐谷浑，迫使吐谷浑首领伏允自杀，伏允之子率众投降。东、西突厥和吐谷浑三大汗国的衰落为唐在西域盛势的迅速形成奠定了基础。
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贞观十三年（公元639 年），乙毗咄陆可汗重新统一了西突厥，一改之前结好于唐的政策，挑唆高昌国王屡屡向唐挑战，并试图离间薛延陀国反唐。在多次向高昌发出警告无效后，唐于贞观十三年发起交河道行军征讨高昌。唐军连破高昌、西突厥军，控制了整个高昌国。贞观十四年九月，唐朝将高昌改为西州，并组建安西都护府，成为唐朝在西域建立的第一个军府，这标志着唐朝在西域东部地区统治的确立。
高昌灭亡后，唐与西突厥在西域的争夺日趋激烈。贞观十八年（公元644 年），在西突厥支持下，焉耆、处月、处密等部发生反唐叛乱，唐军兵分两路讨伐，得胜后在其地设置焉耆都督府。贞观二十二年，唐与西突厥在龟兹决战中获胜，建立龟兹都督府。贞观二十三年，以降唐的西突厥部落在天山北部建立瑶池都督府。同年，建立庭州。至此，伊、西、庭三个实行郡县制的州均已建立，史称碛西三州，均隶属于安西都护府。
在龟兹决战同时，王玄策在出使南亚地区期间，从吐蕃和泥婆国借兵讨伐中天竺阿罗那顺，大获全胜。唐的政治影响力跨越葱岭进一步向西南拓展。但唐太宗的去世使大好形势出现反复。唐高宗永徽二年（公元651 年），瑶池都督阿史那贺鲁趁唐朝国丧之机自立为汗，意欲复兴西突厥，龟兹也在南部叛乱，南北策应，西域多国逐渐参与，唐安西都护府的疆域仅剩碛西三州。
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唐朝从永徽二年至显庆二年（公元657 年）对叛乱势力连续发动了弓月道行军、葱山道行军、伊丽道行军等数次远征，经几番苦战，终于显庆三年十一月（公元658 年）在石国将阿史那贺鲁捉拿，叛乱全部平息。不久，唐军又消灭了西突厥最后一个残存政权真珠叶护可汗，唐朝疆域越过葱岭，沿碎叶水（今楚河）进一步深入中亚内陆。唐高宗显庆三年5 月（公元658年），唐朝将安西都护府由西州迁至龟兹，并升级为大都护府，在龟兹、于阗、焉耆、疏勒分别建立军镇，统称安西四镇。西州则另行组建西州都督府，负责统管碛西三州。唐朝羁縻府州的组建工作也在西域全面推开。至此，唐朝不仅完全恢复了汉朝鼎盛时西域都护府的疆域，并且有所扩大，还将西域纳入了唐朝统一的行政体制当中，建立了牢固的政治主权。
大唐对西域经略达到盛事之时,也是与两大强邻大食、吐蕃的矛盾激化之日。在西面，大食于贞观十一年（公元637 年）攻占波斯王都泰西封，波斯连续派使者向唐朝求援。高宗永徽元年（公元650 年）吐火罗也遣使求援。