卫子夫在后宫复杂的环境中，做了38年的皇后，并不是独霸天下，而是处处小心，谨小慎微，以恭谨谦和赢得汉武帝的恩宠，赢得了大臣和后宫人等的尊敬。在后来的日子里，因为卫子夫年老色衰，汉武帝移情别恋。虽然武帝后宫宠幸的嫔妃不少，但是因为卫后小心谨慎，所以汉武帝对卫后还是很信任的。武帝每次出行，都把后宫事务托付给皇后。
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汉武帝末年，年老多疑，适有周围一些心怀奸恶之人，乘机制造事端，挑拨他与太子、大臣之间的关系。太子素行宽仁，与爱好使用酷吏的武帝有政治上的分歧。同时在后宫，苏文在勾弋之子出生后，频频诬陷刘据，在武帝识破之后杀死诬告太子的小黄门之后苏文才稍有所收敛。当时，一些胡人的巫婆作俑，诅咒他死亡。此事被汉武帝发觉，在朝廷内外大加搜索，受牵连的人很多。专门主持处理此事的是素与太子不和的酷吏江充，他得到汉武帝的命令调查，便有意带着桐木人在卫皇后和太子刘据居住的地方掘地搜索，趁人不备将桐木人拿出说是挖得的，即把巫蛊之事加在了太子头上。
刘据在决定起兵之后报母后，动用了皇后宫的兵，并以武帝已死奸臣作乱的名义征兵，与江充等人在长安城中展开激战，终于杀死了江充。他起兵后，一度得到民众的支持，但调兵不利，护北军使者任安接受了太子的符节却没有出兵，汉武帝派去了解情况的使臣不敢入京，慌报太子造反，武帝派丞相刘屈牦讨伐并亲临前线证明自己尚在人世，太子兵败后逃到湖县后隐藏。后行迹败露自缢而死。卫皇后因不能自明也自尽身亡。后代史学界对戾太子刘据都持同情态度，否认他与卫皇后与巫蛊之祸有关。武帝晚年也深有悔意。
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卫子夫由歌女、夫人而成皇后，除了她的容颜美色之外，还因为她有太子刘据和战功赫赫的娘家做为她的支柱。但在她为皇后的38年中，是比较安分守己的。所以武帝死后，她的名誉还是得到了恢复。另外，应该指出的是，子夫的入宫，使她的弟弟卫青，外甥霍去病得到了施展才能的机会，从而为西汉在反击匈奴的战争中赢得了主动地位。从客观上讲，子夫对汉朝是有功劳的。固然，汉武帝对卫氏一门的宠幸有过份之处，但总的来说，卫氏一门对汉朝的巩固是做出过贡献的，因此，子夫的影响也是不能抹杀的。