孙策在建安五年四月四日去世，把孙权托付给张昭。周瑜从巴丘前来奔丧，被孙权与张昭留在曲阿，作为张昭以外的最重要的一个辅佐，名义仍是“中护军”。张昭的名义仍是“长史”。
他们二人，一文一武，等于是孙权事实上的左右二丞相，虽则孙权当时尚不是吴王，只是一个继承乃兄的“讨逆将军，领会稽太守，吴侯”。曹操不久改拜孙权为“讨虏将军”，周瑜也连带地由讨逆将军的中护军，改为讨虏将军的中护军了。
建安七年(202年)，曹操向孙权要求遣送一个儿子到许县当“任子”。
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到了公元221年，刘备称帝，曹操已死。不久，刘备亲率6万人(一说只有四五万人)征讨东吴，孙权率领5万人抗敌，任陆逊为大都督。双方夷陵对峙，史称夷陵之战，陆逊坚守不出半年左右，222年6月-8月，绝地大反击，“火烧连营七百里”，刘备惨败，几乎是全军覆没，只身逃走。刘备元气大伤，无颜回蜀，不久在白帝城忧愤而死。
这一战，如同一局“掼蛋”结束，新的一轮从2开始。大患蜀方已除，孙权对魏的热情瞬间降至零度以下，直接挥挥手，说声拜拜。
孙权变脸速度太快，超出了曹丕接受能力。曹丕愤怒之下，还想再试探，要求孙权的儿子做人质。孙权对天发誓，说：一定送过去。但孩子太小，您再耐心等等。
从此再无消息。曹丕知道被耍，气得分三路大军伐吴，孙权也派出三路军抵抗，双方有得有失，谁也没有占到太大的便宜。曹丕咽不下这口气，过了两年，再次出手。他老爸对孙权都束手无策，曹丕纯粹是自取其辱。
226年，屡受打击的曹丕死了，年仅40岁。