从六年(公元前201年)开始，刘邦陆续对他的主要功臣下手，第一个对付的功臣是楚王韩信，他利用云梦事件夺了韩信的领地，将其软禁在京。同年发生了匈奴入侵事件，刘邦怀疑韩王信叛国，韩王信走投无路，只好投降匈奴。韩国是第二个被废黜的异姓诸侯国。云梦事件后一年，刘邦到了赵国，辱骂赵王张敖，次年发生了柏人事件，刘邦成功利用柏人事件废黜了赵王张敖，把赵国给了儿子如意。赵国是第三个被废黜的异姓诸侯国。到汉高祖十一年，吕后杀了软禁在京的韩信，又劝说刘邦杀了梁王彭越，梁国是第四个被废黜的异姓诸侯国。彭越的惨死激起了英布的谋反，战争持续到汉高祖十二年，英布战败被杀，九江国是第五个被废黜的异姓诸侯国。
此外，一贯得到刘邦信任的相国萧何也曾一度被打入大牢，和刘邦光屁股玩大的好朋友燕王卢绾也因为受到猜疑，被迫逃亡，此后异姓诸侯王只剩下长沙王一家。刘邦还一度打算杀樊哙，至此除了明智的张良假托求仙问道，退隐江湖而得以幸免，其他主要功臣几乎无一能不受猜忌，刘邦对功臣的无端猜忌和无情屠杀，仅逊色于后世的明太祖皇帝朱元璋。
刘邦对功臣的无端猜忌和无情屠杀，与他的心理历程有极大关联。
其一：刘邦小时候就不得老爸欢心，野史相传刘大妈在大泽中怀孕得刘邦，多少有点野合私生子的嫌疑。而刘邦长大以后，因为游手好闲，又常被斥骂。很显然，刘太公并不喜欢这个孩子。此种情形想来令刘邦记忆深刻，以至于直到若干年以后，已经成为皇帝的刘邦在一次宴会上突然又想起此事，于是向老父发飚说：“老爹你以前一直骂小儿不长进，夸大哥如何如何出息，现在老爹看看小儿挣的这份家业，比大哥如何啊?”
其二、乱世英雄中，刘邦并不具备过人的名望和实力。他不过是一个亭长，起兵之后也不过是游击在江苏、安徽、河南交界处的一个小头目而已，投奔项梁时，他更如同无家可归的流浪汉。刘邦得以重新崛起，完全是项梁的厚爱扶植。也就在此时，他认识了另一个年轻人——项羽。
项羽在巨鹿与秦军主力血拼的时候，刘邦也得到独当一面的机会，但战绩似乎不佳，连攻几个城市都不成功，要知道主力都在巨鹿，对付刘邦的都是些地方部队。
经张良献计，刘邦成功的以宽大政策招降了一些秦军，终于得以进入咸阳。对待出降的大秦君臣，同样以宽厚待之。等到“约法三章”出炉，刘邦“宽厚长者”的高大形象便在秦地乃至全天下树立起来，成为刘邦以后与项羽抗衡的一大法宝。
而在整个楚汉战争期间，刘邦在与项羽一对一对垒时，始终处于落后挨打的境地，甚至到垓下之战前夕，刘邦还一度被项羽包围在固陵。只是因为韩信在战略大迂回中击破了项羽的一个又一个盟友，游击专家彭越则在项羽大后方尽情表现。两线作战的项羽，疲于奔命，粮道断绝，苦不堪言，刘邦这才不胜而胜。
因此，当上皇帝后，刘邦的心很虚。为什么?因为他明白，是萧何、韩信、张良这些人把他拱上了帝位。什么赤帝子斩白帝子，什么天生异相，御用文人编的这些东西，可以骗人，却骗不了自己，也骗不了那些知根知底的老相识、老部下。刘邦想，究竟你们这些功臣拿不拿我当回事?我这张龙椅怎么才能坐安稳了，怎么才能千秋万代永远流传下去!
六年冬天功臣争功事件、萧何第一引起的争议以及功臣在金殿上拔剑发酒疯等一系列事件，让汉高帝好烦恼，更觉得自己的虚弱。虽然叔孙通的礼仪培训效果不错，但在刘邦看来，这些只是表面功夫。
刘邦需要证明自己，御驾亲征匈奴，就是一次尝试。但可惜，尝试的结果是被困白登山。从白登山上下来，刘邦才明白，原来自己和韩信、张良的差距这么大。
登基为帝的时候，刘邦已经五十多岁，萧何与他年纪差不多，张良、韩信、英布等人则显然年轻许多。刘邦担心一旦自己百年之后，自己的儿子如何能驾驭得了这些强龙?因此刘邦决心痛下杀手。
刘邦举起这把屠刀，犹豫了很久，这从他对待韩信的态度可以看出。但从彭越开始，刘邦就没那么客气了。他和彭越有什么深仇大恨?居然要将彭越剁为肉酱，英布死后，刘邦觉得一轻松，为什么?能威胁到自己以及儿孙的人都已经全部消灭了。韩信、彭越、英布……
老刘在回长安的路上就病倒了，病情还发展得很快。皇后请来了一名颇有名气的医生，老刘问他：“朕的病还能治么?”医生安慰他说：当然可以。老刘突然翻脸，破口大骂说：“我以一个老百姓的身份起兵，提三尺剑而取天下，这难道不是天命吗?我命在天，就是扁鹊复生也治不好我的病了，你个江湖郎中还想骗我!”把医生赶走，安排了身后的人事，指定曹参、王陵、陈平、周勃等人为萧何的接班人。
但刘邦还有所挂念，有人告诉刘邦：“樊哙痛恨戚夫人，等到陛下驾崩之后，就要诛杀赵王刘如意!”刘邦大怒，派陈平、周勃替代樊哙统帅军队，并且把樊哙就地正法。陈平寻思着，这件差使不好干，搞不好里外不是人，既得罪了皇帝，又得罪了吕后，所以把樊哙押解长安让刘邦亲自处决。
陈平、樊哙还没回到长安，刘邦已经撑不住了。汉高祖十二年，大汉帝国第一任皇帝刘邦在长乐宫驾崩——这么说吧，刘邦的纠结，直到死，也没得到化解!