赤眉军自长安东归，与冯异所部相遇于华阴。两军相持六十余日，冯异收降五千余人。建武三年(公元27年)春，刘秀派使者任命冯异为征西大将军。
这时，大司徒邓禹与车骑将军邓弘引兵东归，也到达华阴，并要求与冯异合兵进攻赤眉军。邓弘领兵攻赤眉，被赤眉军击溃，冯异不得已，只好同邓禹一起率兵前往救援，赤眉军后退。
冯异劝邓禹暂且收兵，邓禹贪功追击，被赤眉军挥戈反击，打得大败，士卒死伤逃散，溃不成军，邓禹逃奔宜阳。冯异与麾下数人弃马步行，走上回溪阪(今河南渑池县南)，收集溃卒，纠集附近地主武装数万人，整军复战。先以精兵伏道旁，令其身着赤眉军服装，假扮赤眉军。然后，纵兵会战，俟赤眉军疲劳时，伏兵尽起。赤眉军不别真假，惊惶失措，大败于崤底，余众十余万，东奔宜阳，陷入重围之中，被迫投降。于是，刘秀赐书褒奖冯异，令其入关，平定关中。
这时，赤眉虽已投降，豪强地主武装分据各郡县，自称将军，拥兵多的有万余人，少的也有数千人，互相攻击。冯异边战边走，屯兵于上林苑中。延岑击破赤眉，自称武安王，设置州牧郡守，想占据汉中，并率张邯、任良，共同攻打冯异。冯异将他击破，斩首千余级，诸营保守附于延岑的都来向冯异归降。延岑走攻析县，冯异派遣复汉将军邓晔、辅汉将军于匡邀击延岑，大破延岑，其将苏臣等八千余人向汉军投降。
延岑就从武关逃到南阳。这时百姓饥饿，人吃人，一斤黄金只能换到五升豆子。而道路断绝隔离，运输不到，军士都以果实为粮。刘秀命南阳赵匡为右扶风，率领军队援助冯异，并且送去绢和谷子，军中齐呼万岁。
冯异兵士粮食逐渐增多，对不听从命令的豪杰，渐渐加以诛灭打击;对那些降附后有功劳的人，加以表彰赏赐;凡是大帅，都遣往京师，凡是部众，都散归本业，威德盛行于关中。只有吕鲔、张邯、蒋震派遣使者，投降了蜀，其余全部平定。
第二年，公孙述派遣将领程焉，随从吕鲔出驻陈仓。冯异与赵匡迎击，大破程焉，程焉退走汉川。冯异追战于箕谷，再破程焉，回军攻击，又破吕鲔，营保投降的很多。
后来，蜀又多次派遣将领乘间而出，冯异常给予摧垮挫败。召来百姓，申理冤屈，前后只三年工夫，来上林归附的人很多。
冯异以久率兵在外，心不自安，上书说，思慕朝廷，愿意相亲于宫室。刘秀不许。后来，有人上奏章，说冯异在关中独断专行，杀了长安县令，威望权力很重，百姓心中归服，称他为“咸阳王。”
刘秀派人把奏章给冯异观看。冯异惶恐害怕，上书谢罪说：“臣本来是个儒生，在战乱中获得受命的机会，充备于行伍之间，过分蒙受恩私，被拜为大将，封爵为通侯，受任专委西方，以期建立微功，都是从国家利益着想，不计一己之私。我俯伏自思，以诏命征讨，常获得如意结果;有时，以私心来决断，未尝不有所悔。皇上独见的明智，久而更加远大，就知道‘性与天道，是不可得而闻的了。’当兵革开始兴起，扰攘混乱的时候，豪杰群起竞逐，迷惑的人很多，我在遭遇之中，得以托身在你的麾下，在以前那样危险混乱的形势下，我尚且不敢有过失差错，何况现在天下平定，上尊下卑，而我在受爵恩宠的情况下，还能做出高深莫测的事情吗?我是诚心希望谨慎勤勉，以做到始终如一。看了圣上转示给我的奏章，战战兢兢恐怖害怕。
我想明主知我的愚性，所以才敢于自陈心迹。”刘秀以诏书回答说：“将军之于国家，义为君臣，恩如父子。有什么嫌疑感到害怕呢?”
建武六年(公元30年)春天，冯异到京朝帝，刘秀中黄门赐以珍宝、衣服、钱帛，并道：“仓卒困筝时，无蒌亭送我的豆粥，滹沱河送我的麦饭，深情厚意很久没有报答。”冯异叩头谢道：“我听说管仲曾对齐桓公说过：‘愿君王不要忘了射钩的事，我也不要忘了槛车的事。’齐国赖此而强。我今也愿皇上莫忘了河北的灾难，我也不会忘了你赦我于巾车的恩德。”后来几次赐宴引见，商议讨伐公孙述问题，留了十多天，就令冯异的妻室儿女跟随冯异回到西边去。
夏天，刘秀因派遣的将领在陇右被隗嚣打败，改命冯异进军栒邑。冯异还没有到，隗嚣派部将王元、行巡率领二万多人下陇，因而分遣行巡攻取栒邑。冯异即刻驱兵，准备抢先占据栒邑。诸将都说：“隗嚣兵盛，乘胜而来，不可与他相争。应在便利的地方把军队停下，慢慢思考方略。”冯异说：“隗嚣兵临境，习惯于争夺小利，就想乘势深入。如夺取了栒邑，就会使三辅动摇，是我的忧虑。兵法说‘攻者不足，守者有余’。现在，先占据城邑，以逸待劳，并不是与他相争哩。”就暗中进城关闭城门，偃旗息鼓，行巡不知道，奔往栒邑。冯异乘其不意，骤然击鼓建旗杀出，行巡军惊慌错乱奔走，冯异追击数十里，大破行巡。祭遵也在栒攻破王元。于是，北地诸豪长耿定等，都叛隗嚣而降汉。冯异上书说明情况，不敢自矜其功。
刘秀感到忧虑，就颁下玺书说：“诏令大司马(吴汉)，虎牙(盖延)、建威(耿弇)、汉忠(王常)、捕虏(马武)、武威(刘尚)将军：虏兵率众下陇，三辅惊恐。栒邑危亡，在于旦夕。北地各营保，都按兵观望。现在偏城得以保全，虏兵遭到挫折，使耿定之流，复念君臣之义。将军征西功如丘山，还自以为不足矜持。与过去的孟之反殿后拒齐兵而不自言其功，又有什么区别呢?现派遣太中太夫赏赐征西吏士，死伤者以医药、棺殓，大司马以下，亲自吊死问伤，以表谦让。”使冯异进军义渠县，并兼北地太守事宜。
青山胡率万余人投降冯异。冯异又攻破卢芳将贾览、匈奴薁鞬日逐王。上郡、安定投降后，冯异又兼安定太守事宜。
建武六年(公元33年)，祭遵去世，刘秀令冯异代理征虏将军，并统率原祭遵部队。等到隗嚣死后，部将王元、周宗等再立隗嚣儿子隗纯，继续总兵，占据冀县，公孙述派遣部将赵匡等往救隗纯，光武再令冯异兼任天水太守。进攻赵匡等近一年，把他们都斩了。诸将共攻冀县，不能攻下，准备暂时回兵休整，冯异坚持固守不动，常常为众军先锋。
建武十年(公元34年)，冯异与诸将攻落门。落门尚未攻下，冯异便病死于军中。刘秀得知后，赐谥号为节侯。