作为一代开国皇帝，他虽然在历史上的威名远不如秦皇宋祖，人气甚至盖不过宋高宗。究其原因，除了他“恭俭之司马睿德虽充，雄武之量不足”，一生无所作为之外，还在于他死得太早，死得太窝囊。在非正常死亡的开国皇帝中，能被臣子活活气死的，恐怕也只有东晋的司马睿了。
司马睿，公元276年(咸宁二年)生于洛阳，祖父琅琊王司马伷是司马懿的庶子，魏帝曹芳正始年间，始受封为南安亭侯。
曹魏时期，有一本流传很广的谶书叫《玄石图》，上面记有“牛继马后”的预言，司马懿又请星象家管辂占卜子孙运势，管辂占卜的结果与《玄石图》不差毫厘。司马懿不解何意。后来他位居太傅之职，权倾天下。他手下有个将领叫牛金的，为他出生入死，立下殊勋。司马懿忽有所触，想起“牛继马后”的预言，心里十分忌讳，怕牛金将来会对子孙不利，就派人请他赴宴，酒中下毒，牛金为人坦荡，没有提防之心，“饮之即毙”，就这样稀里糊涂地送了命。
司马懿自此以为，牛金已死，子孙便可高枕无忧坐享福贵了，殊不知世事难以预料。司马懿的孙子司马觐袭封琅琊王后，其妻夏侯氏被封为妃子。夏侯氏人很风流，没多久就与王府也叫牛金的一个小吏勾搭成奸，后生下了司马睿。此即史书所言，司马睿并非皇族血脉，而是琅琊王府小吏牛金的儿子。只是因为有“牛继马后”的传言，导致了战将牛金被冤杀。后人遂戏谑地称司马睿为牛睿，比如明朝思想家李贽，就直称东晋为“南朝晋牛氏”，而不称司马氏。
“牛继马后”，即是指司马睿为牛氏之子，牛姓代司马氏继承帝位。历史文献有多记载，除了《晋书》和《魏书》，《鹤林玉露》《容斋随笔》《宾退录》等书也有相关描述。
司马睿能当上皇帝，主要在于王导、王敦等人的包装和谋划。司马睿初到建邺时，由于缺乏威望，吴人没把他当咸菜。过了一个多月，仍没有人来拜访，这让他感到很尴尬和失望，索性“以酒废事”。在王导的劝谏下，司马睿才从醉生梦死中清醒过来。为了提升司马睿的人气指数，王导和堂兄王敦利用三月三民间集会之机，与其他社会名流毕恭毕敬地骑马跟在司马睿的身后，以反衬司马睿的崇高地位。江东世家大族的头面人物纪瞻、颇荣等人看到这种阵势后，无不对司马睿望风归服。鉴于王导王敦兄弟的鼎立支持，司马睿不仅给他们高官厚禄，还要和他们一起面南背北治理国家，“王与马，共天下”的说法即源于此。
王导被疏远后，尚能保持平常心，但王敦却不那么痛快。在他看来，司马睿能当上皇帝，东晋能够偏安江南，王氏兄弟功劳系于一半。大兴三年(320)，王敦上疏，为王导“顷见疏外”发表不满，并请司马睿回忆当年所说的“吾与卿及茂弘(王导)当管鲍之交”，言外之意就是指责司马睿言而无信，过河拆桥。这道奏疏到了朝廷，被王导退了回去，而王敦却再次派人送交司马睿。司马睿看到这份奏疏什么心情，史籍中没有记载;但一个臣子公开说自己的不是，司马睿心里的那份郁闷和窝火是免不了的，于是“帝愈忌惮之”。不久，司马睿便“以刘隗为镇北将军，戴若思为征西将军，悉发扬州奴为兵，外以讨胡，实御敦也”。
王敦是个聪明人，不难看出司马睿此举的别有用心。然而，北伐名将祖逖等人的存在，让王敦自知不是对手，所以一直没敢动手。大兴四年(321)九月，祖逖病逝，王敦自认为天下无敌，起兵对抗朝廷的计划也随之提上了日程。永昌元年(322)正月，王敦以诛杀刘隗为名再次上疏，并在武昌起兵叛乱，江南大族沈充也起兵响应。在奏疏中，王敦还以“隗首朝悬，诸军夕退”，来威胁司马睿就范。王敦兵至芜湖时，又上表大谈刁协的罪状，让司马睿杀掉刁协。王敦甚至还提出，如不按照他的意思办，就像伊尹幽禁商太宗太甲那样，让司马睿以此改过自省，重新做人。司马睿“大怒”道：“是可忍也，孰不可忍也!”
生气归生气，但王敦实力不容小觑，为此，司马睿又开始笼络王导。永昌元年(322)三月，司马睿以王导为前锋大都督，自己亲率军队迎战，急招戴渊、刘隗前来救援。然而，关键时刻，守城将周札开门投降，王敦兵不血刃就打进了石头城。司马睿忙命刁协、刘隗、戴渊等人夺回石头城，但均遭大败。戴渊、刁协被杀，刘隗投奔石勒，司马睿一败涂地，“官省奔散，惟有侍中二人侍帝”。
无奈之下，司马睿“脱戎衣，着朝服”对王敦说：“欲得我处，但当早道，我自还琅邪，何至困百姓如此!”意思是说，王敦你如果想当皇帝，早和我说啊，我把皇位让给你，还当我的琅邪王去。何苦让百姓跟着受苦呢?在历代开国皇帝中，能被臣子搞得这样狼狈，这么窝囊，这般没有尊严的，司马睿是第一个，也是唯一一个。
司马睿近似哀求的话，并没有抚平王敦的狼子野心。司马睿眼睁睁地看着王敦飞扬跋扈，逼辱朝廷，蔑视皇权，却没有一点办法。永昌元年(322)闰十一月，司马睿在极度郁闷和窝囊中去世，享年四十七岁。关于他的死，《资治通鉴》称“帝忧愤成疾，闰月，己丑，崩。”《魏书》称“睿畏迫于敦，居常忧戚，发病而死。”《晋书》称“闰月己丑，帝崩于内殿”，未提死因，显然是为司马睿留了面子。
司马睿死后，儿子司马绍即位，继续受制于王敦。太宁二年(324)六月，王敦病死。司马绍在铲除其党羽之后，下令将王敦“发瘗出尸，焚其衣冠，跽而刑之”，总算为父亲司马睿出了口恶气!