李自成起义军攻入北京时，他已率精锐入山海关，李自成曾对其招降，不允，双方发生激战。崇祯十七年四月二十一日，起义军数干骑兵进逼山海关西罗城下，城北翼一支明军起义归顺李自成，山海关城陷在即。四月二十二日，清军疾驰至山海关，吴三桂开关迎入。在吴三桂与清兵两军合力下，李自成起义军寡不敌众，只好撤退。
李自成在北京得到吴三桂降清的消息后，即派明降将唐通率二万骑兵出一片石(今河北山海关北)，绕道关外以切断吴三桂退路，并亲率二十万大军于四月十三日北上讨伐吴三桂。清军在接到吴三桂飞书告急后，连夜疾驰，二十一日，清军败唐通部于一片石，随即进入山海关。次日，清军、吴军与大顺军在山海关前对垒，清军统帅多尔衮先命吴三桂军与大顺军交战。两军酣战至中午，正当吴军被农民军包围难以支撑之时，隐伏于阵后的清军精骑突然从吴军右翼全部出击，猛攻大顺军左侧，农民军顿时阵势大乱，一朝溃散，向北京撤退。清军紧紧跟随，在永平 (今河北卢龙)再败李自成。
李自成回到北京后，连兵十八营反击尾随而至的清兵，失利。此时，农民军内外交困，形势严峻，李自成无心眷恋北地，于四月十九日在武英殿匆匆登基后便放弃北京，向西安撤退。在大顺军撤退途中，清军先于保定、定州 (今河北定县)两挫农民军，接着向山西进攻。大同守将姜瓖投降，平阳(今山西临汾)陈永福被俘。全晋落入清军之手。同时，河北、山东大部分地区也被清军占领。
初五日，两军又战于真定(今河北正定)，激战一日，双方互有胜负。后大顺军终于摆脱吴三桂部之尾追，由固关(今山西阳泉与河北交界处)退入山西。时大同明总兵姜壤等已降清。
六月，李自成遣军攻灭榆次、太谷、定襄等地，袭杀大顺地方官员的故明地主武装，留明降将陈永福部守太原，将主力收归于陕西。因李自成疑杀制将军李岩，内部失和，士气大衰。清军进入山西后，十月攻下太原。这时，清朝新占领的京畿及附近地区基本略定，便把兵锋同时指向西北和东南。
十月，清军分南北两路进攻大顺军：北路由英亲王阿济格、吴三桂、尚可喜率领经大同、榆林、延安南下，南路由豫亲王多铎、孔有德率领经河南进攻潼关。同时，肃亲王豪格率领的一部清军业已占领河南、山东一些地方。十月十九日，清廷以英亲王阿济格为靖远大将军，同平西王吴三桂、智顺王尚可喜等部，共3万余骑，由大同经蒙古迂回入陕，进攻大顺军。二十五日，又以豫亲王多铎为定国大将军，同恭顺王孔有德、怀顺王耿仲明等部，共2万余骑，南下进攻南明弘光政权。
翌年(1645年)正月，多铎在潼关击败大顺军，李自成率主力连夜撤回西安。潼关为清军所占，入陕门户洞开。阿济格部清军进入陕北后，以一部分兵力围攻据守榆林、延安的李过、高一功部大顺军，自己领兵南下西安。自此，李过、高一功部被切断了往西安的退路，被迫放弃陕北，取道汉中，由四川入鄂。在清军两路重兵合击下，李自成不得不放弃西安，取道商洛、豫西，转入湖广襄阳。
李自成为扭转大顺在山西、河南的颓势，自十月十二日开始反攻河南怀庆(今河南沁阳)，连克济源、孟县，在柏香镇大败清军，阵斩清提督金玉和与副将常鼎、参将陈国才等，乘胜进攻沁阳，清卫辉总兵祖可法率部增援。多尔衮闻报，急令豫亲王多铎转兵西向，先解怀庆之围，然后由河南渡黄河，与英亲王阿济格形成南北夹攻之势，进攻大顺。李自成亲率大将刘宗敏、刘芳亮等精锐部队北上，准备与阿济格部清军决战于陕北。十二月十五日，多铎部进至陕州(今河南三门峡市西)，在灵宝县境击败大顺驻军后西趋潼关。
占领西安后，清廷命多铎部东进南京，摧毁弘光政权，命阿济格部继续追击大顺军。此时，50万大顺军已是军心涣散、纪律松懈、指挥混乱，在清军追击下，在襄阳、九江等地连败十三仗，丧失了全部辖地。五月，李自成率兵一部退至湖北通山县九宫山时，遭当地地主武装袭击，不幸牺牲，大顺政权遂而瓦解。其余部30余万后来在李过、李来亨等领导下与南明政权联合，继续抗清，最后于康熙三年 (1664年)失败。