1822年4月27日，格兰特出生于俄亥俄州一个皮革小商人家庭，原名叫海勒姆·尤利西斯·格兰特。格兰特小时候是个很普通的孩子，但父亲杰西·鲁特·格兰特应该还是对这位长子寄予厚望的。1839年，通过国会议员托马斯·赫穆的关系，格兰特得以去西点军校学习。托马斯议员是格兰特母亲汉纳·辛普森的朋友，他在写推荐信时，把海勒姆这个名字忘得一干二净，反而按照西方的取名习惯，自作主张地把格兰特母亲婚前的姓辛普森加了进去，于是变成了尤利西斯·辛普森·格兰特。此后，这个名字就伴随了他一生。
像所有叛逆的青年一样，格兰特其实并不喜欢父亲为自己人生做出的安排，但却又不得不服从父亲的安排，所以在西点军校期间，他的成绩很一般，骑术倒还不错。1843年，毕业的时候，班上39名同学中，他排名21名，仅仅是中游偏下水平。
格兰特毕业的时候赶上了美墨战争，他作为少尉军需官参加了战争，表现还行，于是升到了中尉军衔。1844年，他成功逆袭，迎娶家庭地位比其高很多的朱莉娅。几年后，格兰特被派到美国西部服役，当时东西部之间的铁路还未修通，所以东西之间交通不便，而朱莉娅又有孕在身，所以没有随格兰特一起去西部。年轻的格兰特太想念美娇妻了，结果染上了酗酒的恶习，导致屡次违反军纪。上司给了格兰特两个选择，要么戒酒，要么辞职，格兰特选择辞职，于是带着“酒鬼”的名声，不光彩地离开了军队。
退伍后，格兰特霉运连连，务农，经营房地产，却都没挣到什么钱，活的很憋屈。1861年，美国内战爆发，洗心革面的格兰特的人生也开始大逆转。在朱莉娅的劝说下，格兰特重新入伍，并被任命为伊利诺伊州志愿军第21 团的上校指挥官，几个月又被破格晋升为志愿军陆军准将。格兰特开始表现出杰出的军事指挥才华，他率部夺取了亨利堡及丹尼尔森堡，这是联邦军队在战争爆发后取得的第一次重大胜利，林肯总统因此晋升他为少将。在丹尼尔森堡，他告诉敌军将领：“除了立即无条件投降外，一切免谈”，从而为自己赢得了“无条件投降的格兰特”的绰号。
随后，他相继指挥了夏洛战役，攻破了维克斯堡，打破了南军对密西西比河的控制，并攻克了铁路枢纽查塔努加。他的胜利鼓舞了北方，林肯总统晋升他为中将(当时美国军队中没有上将军衔)，任命他为联邦军队总司令。格兰特得意地说到：“上等军人往往是那些坐等提升者，而非投机钻营者。”就任总司令后，格兰特对南军采取了“分而歼之”的战略，使得南军逐渐陷入困境。
这时候，格兰特碰到了自己军事生涯中最强大的对手——李将军，他数次败于李将军之手，但是由于北方的综合实力强于南方，所以格兰特可以跟李将军慢慢耗着。李将军的部队终于无法坚持下去，1865年4月9日，李将军率部在阿波马托克斯向格兰特将军投降。格兰特大度地给予了李将军一份体面的投降，从而结束了美国内战。
内战结束不久，林肯总统遇刺，副总统安德鲁·约翰逊继位。约翰逊总统同样很器重这位战争英雄，把美国军队中第一个上将军衔授予了格兰特。
1868年，凭借着在内战中赢得的巨大声望，格兰特代表共和党轻易地击败了民主党，出任美国第十八任总统，并在1872年连任。尽管能征惯战，但政治毕竟不同于战争，格兰特不善于理政，不是一位称职的总统，他的平平政绩与赫赫战功形成鲜明对照。
他任命的官员大多是庸碌无能却又钻营贪财之徒，导致内阁、国会、各级部门丑闻迭出，贪污、受贿事件层出不穷。面对对其亲信的指控，格兰特却选择相信亲信，使得自己威望受损，给自己的政治生涯留下来一系列污点。他在外交、经济方面也都没能取得什么成就。在南部重建上，因为他对奴隶主的妥协退让，致使民主党控制南部达百年之久。
尽管他的亲信们多是贪污腐化之辈，但格兰特本人倒是很清廉，以致于离任时，他无处可去，只好在白宫多赖了两个星期不走。当时卸任的美国总统没有退休金，格兰特离任之后只能想办法养活自己。当选总统之前，他每年可以从军队获得6000美元的薪资，但总统不能是现役军人，所以此后他无法再获得这笔薪资。直到他去世前一年的1884年，国会通过决议，恢复他的军职，他才重新拿到了这笔钱。
无家可归的格兰特夫妇，选择四海为家。在2年多的时间里，他们相继访问了英格兰、比利时、德国、瑞士、意大利、丹麦、法国、埃及、巴勒斯坦、挪威、俄罗斯、印度、暹罗、中国和日本，受到了各国的热情接待。在中国，他与李鸿章成为了朋友，还曾试图调停中日在琉球问题上的冲突，但没能成功。
环球旅行结束后，格兰特回到美国，试图得到共和党的提名，以第三次竞选美国总统，但未能如愿，于是他彻底退出政坛，并对自己投身政治圈一事感到后悔，“我本来就不想当总统，脱掉军装接受总统一职后，我一直都不能原谅自己”。退休后，他再次经商，然而事实证明他是个失败的商人，破产后，他一贫如洗，只能靠朋友的接济来勉强维持生活。他还患上了喉癌，为了还清债务，他开始撰写回忆录，并与马克·吐温签订了出版协议。在与死神的赛跑中，他赢得了胜利。
1885年7月23日，在完成回忆录几天之后，他病逝于纽约。他的这部战争回忆录受到了美国人的追捧，共卖出了30万册，为他的遗孀朱莉娅挣到了45万美元的版税(这笔钱在当时可是巨款)。