公元1863年7月，英国派遣军舰7艘驶抵鹿儿岛，要求萨藩解决生麦事件问题。谈判破裂，英舰炮击鹿儿岛。萨藩击退英舰，但自己也损失很重，鹿儿岛大半市街被毁于萨英战争。由此，萨藩认识到外国武力强大。藩论转向开国，逐步接近英国，购买武器，增强军备，要求摆脱幕府对生丝贸易的垄断，独立开展对外贸易。
公元1864年初，幕府公武合体派的参预会议上，维护独占对外贸易的幕府与反对垄断的萨藩冲突，导致参预会议解体。这表明公武合体运动已趋没落。此后，幕府由强硬派小栗忠顺掌权，在法国公使罗休支持下，顽固维护旧体制，蔑视诸藩联合政策。罗休更策划勾结幕府再次征讨长州藩。在此局面下，萨藩以西乡隆盛和大久保利通为首的激进派逐渐占了上风，实行“割据富国”，走向倒幕。这一方案是五代友厚和松木弘安(寺岛宗痒)提出的。他们曾在萨英战争中被英俘虏，后去英国留学，并遍访欧洲各国。在对比国内外大势后，主张开国。并建议组织“商社”，与上海直接进行贸易;购买外国机械、武器;选派留学生学习国外先进技术等。他们进而否定幕府政治，主张“天下列藩统一意志，发起国政大改革”，设立上下两政院。实际要把改革推向全国，建立以天皇为中心的强藩联合政权。萨藩沿着西乡和五代等人的路线，积极展开外贸和藩际贸易;聘请外人教授制糖技术;购入外国舰船17艘(数量居各藩之首)和大量武器;实行军制改革，按英制改组军队，增强了经济和军事力量，成为倒幕派的新据点。
土佐藩一直由公武合体派掌藩政，藩主山内容堂，更坚定佐幕，但藩士中开国派吉田东洋等力谋富国强兵。倒幕派各藩又逐渐强大，山内也不得不亟谋自强。根据后藤象二郎的建议，设立开成馆，办新政。藩厅大力发展商品经济，贷款给生产者，农产品生产多样化;发展造纸、樟脑业，产品由政府专卖。还在长崎、大扳建立商馆，进行外贸;购买舰船、铸炮输入武器弹药，加强军备。由此，山内为幕府所忌，屡受惩处，在倒幕缸影响下，态度转向促使幕府自发将政权归还皇室，即所谓大政奉还。
萨长同盟
萨长两藩为争夺全国政局的领导，曾存在尖锐矛盾。后来形势改变，两藩处境和认识渐趋一致，因而采取了相似的内外政策，关系逐步接近。在第一次征长战争时，担任幕军征长参谋的西乡隆盛，对幕府持异议，力主撤回征长军，从轻处理长州藩，迈开了萨长接近的第一步。1865年1月，萨长为对抗幕府独占外贸，恢复了中断的两藩贸易，联合对抗幕府。在加强萨长合作方面，发挥重大作用的是土佐藩的倒幕派绊本龙马和中冈慎太郎。经两人斡旋，1866年1月，长州的木户孝允和萨摩的西乡隆盛、小松带刀，在京都达成缔结萨长军事同盟条约6条。密约规定在幕府第二次征讨长州时，萨藩要协助长藩，并共同举兵反幕。
这时全国各地农民为反对再次征长纷纷起义，各大城市捣毁运动高涨。7月萨摩藩主岛津忠义用父亲久光名义，向关白递呈长文意见书，要求处长州藩以宽典，迅息兵端，以缓争乱纷崩之局。还提出秉“公议正论”，“变革政体”，加强军备，以成“中兴大业”等意见。自此，萨长联系依靠坂本龙马“社中”的活动，从萨摩购运武器接济长藩，又从长州购运粮食接济萨藩，两藩所需武器都由英方提供。11月，木户孝允和萨摩的五代友厚，又经坂本斡旋，在下关签定《商社会谈议定书》，建立了萨长经济同盟。田中彰指出，萨长两藩以萨摩、长崎、下关为中心(可扩大到大坂)的西南日本贸易圈，有切断幕府支配的国内商业网，形成全国性市场的企图。倒幕派在政治军事联合的基础上，又增强了经济的结合，由此形成了以萨长同盟为核心的举国讨幕的局面。