初战
198年(建安三年)，刘备因为在小沛囤积了大量兵马，使得吕布开始不安。于是吕布再次与袁术修好，并派高顺和张辽进攻刘备，曹操虽派夏侯惇援救，但被高顺和张辽击败。沛城最终于当年九月被攻破，刘备妻子被掳，单身逃走。
曹操打算亲自去进击吕布，诸将都说：“刘表、张绣在后，如果您率军远袭吕布，必然会发生危机。”荀攸说：“刘表、张绣新近受创，在此情势下，不敢有所举动。吕布为人骁勇，又倚仗袁术的势力，如果他纵横淮河、泗水之间，必有其他豪杰起来响应。如今趁他刚刚背叛朝廷，众心不定，大军前往，可以将他击破。”曹操说：“很好!”等到曹操大军出动时，泰山军首领臧霸、孙观、吴敦、尹礼、吕等都归附于吕布。曹操在梁地遇到刘备，一同进驻彭城。陈宫对吕布说：“应当迎击他们，以逸待营。无往不胜!”吕布说：“不如等待他们自己前来，我把他们赶到泗水中淹死。”冬季，十月，曹操攻下彭城。广陵郡太守陈登率领广陵郡郡兵作为曹操的先锋，进抵下邳。吕布亲自率军，屡次与曹操交战，全都大败，只好退守城池，不敢出战。
相持
曹操写信给吕布，为他陈述利害，吕布恐惧，打算投降。陈宫说：“曹操远来，势不能停留过久。将军如果率领步、骑兵屯驻城外，由我率领剩下的军队在内守城，如果曹军进攻将军，我就领兵攻击他们的后背;如果曹军攻城，则将军在外援救。不过一个月，曹军粮食吃光，我们再行反击，可以破敌。”吕布同意，打算留陈宫与高顺守城，自己率骑兵截断曹军的粮道。
吕布的妻子对吕布说：“陈宫与高顺一向不和，将军一出城，陈宫与高顺必然不能同心协力地守城。万一出现什么问题，将军要在哪里立脚!而且曹操对待陈宫犹如父母对待怀抱中的幼儿，陈宫还舍弃曹操来投靠我们;你待陈宫并未超过曹操，就把全城交给他，抛别妻儿家小，孤军远出。如果一亘有变，我难道能再做你的妻子吗?”吕布就打消那个计划，偷偷派遣部下官员许汜、王楷向袁术求救。袁术说：“吕布不把女儿给我送来，理应失败，为什么又来找我?”许汜、王楷说：“您现在不救吕布，是自取败亡。吕布一破，您也就要破了。”袁术于是整顿动员军队，声援吕布。吕布担心袁术因为自己不送女儿而不发兵救援，就用丝绵将女儿身体裹住，绑到马上，乘夜亲自送女儿出城，与曹操守兵相遇。曹军弓弩齐发，吕布不能通过，只得又退回城中。
河内太守张杨素来素与吕布友善，打算出兵相救，力不能支，于是出兵东市，遥为之势。十一月，张杨部将杨丑杀张杨呼应曹操，但旋即为睦固所杀，睦固打算率领张杨的余部向北与袁绍联合。
曹操挖掘壕沟包围下邳城。但很久未能攻克，兵士十分疲惫，他打算撤军。荀攸、郭嘉说：“吕布有勇无谋，现在连战连败，锐气已衰。三军完全要看主将的情况，主将锐气一衰，则三军半志全消。陈宫虽有智谋，但机变不够。现在应该乘吕布锐气未复，陈宫智谋未定的时机，发动猛攻，可以消灭吕布。”于是，曹军开凿沟渠，引沂水、泗水来灌城。又过了一个月，吕布更加困窘，登上城头对曹军士兵说：“你们不要这样逼迫我，我要向明公自首。”陈宫制止说：“曹操不过是个逆贼，怎么配称明公!我们现在投降，就好象用鸡蛋去敲石头，岂能保住性命!”
破城
此时，吕布部将侯成请一人照顾他十五匹马，但那人却带着马逃走，打算归降刘备。侯成于是自己追还，马匹失而复得。众将于是合资送礼祝贺侯成，侯成亦准备酒和肉庆祝，并在吃以前先送给吕布。但吕布大怒：“我下令禁酒但你却造酒，想以酒醉对我有所图谋吧!”侯成事既忿恨又畏惧，于十二月就与宋宪和魏续等人生擒陈宫和高顺，率领部众向曹操投降。吕布见此，领麾下登上白门楼，见曹军围困逼切，因而命令身边部下取其首级送给曹操，但部下都不忍心，吕布于是下城投降。
吕布投降后被缚见曹操，吕布见曹操后便自诩能率骑兵为他效命，帮曹操平定天下。曹操听后略有心动，命人将缚绳解松一点。但一旁的刘备立即劝阻，并以吕布曾效力丁原和董卓，但最终二人都被吕布所杀的事说明吕布不可信，曹操点头赞同。曹操又向曾为自己属下的陈宫劝降，陈宫坚决不从，请求立即受刑，曹操忍不住落泪，从此悉心照顾陈宫的母亲和妻儿。其后曹操将陈宫和吕布及高顺都缢杀，并传首许昌。
曹操收降了吕布属下的张辽、陈登父子等人，又招降了原本依附吕布的臧霸、孙观、吴敦、尹礼和昌豨等当地势力，并将沿海数郡交给他们管理，稳定了徐州。