俗话讲：“三十年河东，三十年河西。”波斯国王大流士、薛西斯等恐怕做梦也想不到，他们在希腊国土纵横驰骋、恣意妄为百年后，曾经被他们用刀剑施于头项的希腊人的后代们，却又将明晃晃的刀枪架到了他们的后代的脖子之上。格拉尼库斯河战役开始之际，也正是他们的后代们开始惨遭刀锋洗礼之时。
提起格拉尼库斯河之战，首先得谈谈马基顿国王亚历山大和他的父亲。马其顿位于希腊半岛北部、文明的开始比其它希腊城邦晚。希波战争时期，马其顿曾一度落入波斯统治之下。在雅典和斯巴达为争夺霸权而发动的伯罗奔尼撒战争期间，马其顿逐渐强盛起来。就是在这个时候，亚历山大的父亲腓力登上了马其顿王位。腓力用几年时间统一了希腊，又计划东征波斯。但就在东征前夕，腓力因为宫廷政变，于公元前336年被刺客谋杀。腓力死后，亚历山大即位为马其顿国王。
亚历山大在马其顿历史上，被称为亚历山大三世。他曾师从希腊学者亚里斯多德学习，了解希腊的一切。又曾跟随父亲出征，参加过喀罗尼亚战役的部分指挥。所以他即位时虽然才20岁，但已是一个颇有才能且又野心勃勃的人物。腓力死后，一时间，马其顿内部贵族骚动，北方的部落、南方的底比斯人也先后起义。亚历山大一一予以镇压。他对底比斯特别残酷，将城市夷为平地，居民卖为奴隶，以此警告其它城邦。
公元前334年春，亚历山大率领大军迅速渡过赫勒斯邦海峡(今达达尼尔海峡)，进入小亚细亚。波斯虽然有400艘战舰，竟然未对海峡进行封锁，错过了阻遏敌军的最佳时机。相传，部队渡海时，亚历山大曾亲自在旗舰上掌舵，经过海峡时，他宰了一头牛向海神献祭，并用一只金碗把酒洒入海里献给海神娘娘。此外人们还相传，他是全军第一个登上亚洲大陆的。当时他全身披挂，下令在他从欧洲出发的地点和亚洲登陆的地点同时都筑起祭坛，向保佑他安全登陆的宙斯、雅典娜献祭。祭礼一完，亚历山大就驱军迅速向格拉尼库斯河进军。
波斯国王大流士三世闻讯，命小亚细亚诸省总督迈农为前线指挥，迎击亚历山大。在作战会议上，迈农建议将战场放在小亚部、诱敌深入，坚壁清野，放火烧掉粮草、城市、疲惫敌人，然后切断其退路，围而歼之。但小亚各省的总督们不愿放弃自己的地盘，主张在格拉尼库斯河右岸，正面迎击亚历山大。会议最终接受了各省总督的意见。当马其顿大军接近河岸时，波斯军队已在地势较高的东岸列阵待击，其中骑兵方阵沿河列队，大约有2万人。骑兵后面，是人数万余的步兵，多为希腊雇佣兵。
亚历山大率军推进至离格拉尼库斯河不远处，就接到飞马驰回的侦察兵的报告，说波斯军队已在河对岸摆好了阵势。于是亚历山大把部队编成战斗队形，驻足岸边细细观察敌阵。部将帕曼纽上前道：“陛下，我的意见是，我军马上就在河这边扎营。我相信，由于敌军步兵比我军少，必然不敢在我军附近露营。因此，我军等天晓时再渡河必无困难。在敌军还未布置就绪时，我军就可渡河完毕。根据目前情况，我觉得，如果我军立即采取行动必然会冒极大危险。因为我军不能在这样宽广的正面一齐渡河。可以看得出来，河道有不少地方水很深;而且，您看得见，河岸也很高，有些地方简直象是崖一般。如果我军以最易受攻击的疏散队形秩序地在敌前出现，敌军骑兵必将以密集队形向我冲击。出师首战失利，对目前来说，后果将很严重，对战争全局来说，将更为有害。”可是，亚历山大却傲然回说：“我绝不能让这条河沟挡住去路。波斯人以为自己是和马其顿人一样的好战士，这只是他们还没有经受过使他们吃惊的事情罢了。现在就让他们领教一下马其顿人的勇气。”他立即召集将领，将部队分为左、中、右三队，准备强攻渡河。
攻击前夕，两军隔河对峙，一动不动，鸦雀无声。突然，亚历山大飞身上马，把长矛一举，命令前锋出击。然后他亲率左、右翼各部，吹起号角，高呼响彻去霄的口号，奋勇冲入河中。波军见状，排箭和标枪如滂沱大雨，铺天盖地地射向河中。马其顿大军一批批倒下，又批一批冲上。亚历山大身先士卒，率领亲兵猛烈突入敌阵，首先将几名波斯大将挑于马下。马其顿部队一队接一队陆续过河，双方骑兵猛烈地绞杀在一起。鞍上人斗人，脚绊拳击;鞍下马战马，冲撞奔腾，酣战如狂，难解难分。激战持续了几个小时，大流士三世的儿子、女婿均在混战中被杀，波斯骑兵节节后退，最后终于溃逃。雇佣军步兵方阵顽强抵抗，但在马其顿军队的四面打击下，除2000人被俘，其余全部被砍杀净尽。
战后，亚历山大将俘虏的2000名希腊雇佣兵押回马其顿为奴，另外派人们300套波斯盔甲送到雅典向战神雅典娜献礼，并附上这样的献词：“谨献上从亚洲波斯人手中俘获的这些战利品。腓力和全希腊人(斯巴达人除外)之子亚历山大敬献。”
东征首战告捷，极大鼓舞了亚历山大及其军心。此后，远征军一路狂飚，迅猛地卷向波斯帝国腹心。