征服印加帝国的首要功臣，也是唯一和历史上最著名的殖民者科尔特斯齐名的，是西班牙人皮萨罗。
他是一个大字不识的西班牙人，但不影响他的志向远大。
大约在1475年，他出生于西班牙的特鲁西里奥。 他同科尔特斯一样，到美洲新大陆去寻功名前程。
1502—1509年，皮萨罗生活在加勒比海的海地岛(现在是多米尼加的领土)。
1513年，皮萨罗参加巴尔沃亚领导的探险队。
1519年，他在巴拿马定居。
1522年，47岁的皮萨罗从一位西班牙探险家安迭戈亚那里知道了印加帝国。他在征服巴拿马的战斗中屡立战功，得到一个种植园，作为对巴拿马督军佩德拉里亚斯效忠的奖赏。
但是，一向贪婪成性和富有冒险精神的皮萨罗，绝不会以此为满足，得知安迭戈亚带回的消息后，他无疑受到了科尔特斯征服墨西哥事迹的鼓舞，决意征服印加帝国扬言要探寻那个盛产黄金的印加“帝国”。
后来，他与逃避凶杀罪名的强盗阿尔马格罗、恶棍神甫卢克三个人合伙，获得巴拿马督军佩德拉里亚斯的特许，去探寻这个神秘的帝国。
1524年，皮萨罗带领112个西班牙人和少量印第安人俘虏，对秘鲁进行了第一次探险，未获大的成绩，仅获得少量黄金，可以作为下次探险的基金。
1526年，皮萨罗和阿尔马格罗重新组织了160人的探险队伍，进行第二次远征。他们在厄瓜多尔登陆后，与数不清的印第安人发生激战，阿尔马格罗因此瞎了一只眼睛。皮萨罗知道不得到巴拿马殖民者的援军，难以达到目的，便派阿尔马格罗回巴拿马求援。
阿尔马格罗回到巴拿马后，巴拿马的督军已经换成了里奥斯。这位新的督军不信任皮萨罗的胆大计划，他扣留了阿尔马格罗，并派出使者，要召回皮萨罗，强令他放弃征服事业。
皮萨罗在绝望之中，抽出腰间的宝剑，在海滩沙地上划了一条线，大声对同伴说：
“朋友们!在那边是苦役、饥饿、赤身裸体、倾盆入注的暴雨、荒芜和死亡，在这边是安逸和欢乐; 那边是秘鲁和它的财宝，在这边是巴拿马和它的穷困!!!
选择吧!诸位!什么是最适合一个勇敢的卡斯提尔人去做的!
至于我的选择，我上南方去!!!”
皮萨罗用宝剑向南方的秘鲁一指：“愿意去秘鲁发财的到这边来!”又向北方的巴拿马一指：“愿意回巴拿马受穷的到那边去!” 结果，有13个勇敢的人决定追随皮萨罗，一起去南方探险。在历史上，他们被称为“加略岛十三勇士”。(《美洲史》(美)汉弗莱著)
从历史意义上来说，以“加略岛十三勇士”和皮萨罗为代表的欧洲早期殖民者，是大航海时代欧洲人殖民探险和不甘平庸人生敢于拼搏的代名词，是西方蓝色文明的一个缩影。
1528年，他回到西班牙。
1529年，由于好友科尔特斯帮助 ，皮萨罗的殖民征服计划得到西班牙国王的鼎力支持。西班牙国王查尔斯五世授权他为西班牙征服秘鲁，并提供给他足够的探险经费。
他被任命为瓜亚基尔湾以南殖民地的督军、行政长官和终身的阿德兰塔多，可以获得新殖民地4 ∕5 的财富。阿尔马格罗为秘鲁城市通贝斯城的司令，神甫卢克为通贝斯城的主教。
当初跟随他的“加略岛十三勇士”，全部被授予世袭的骑士称号，每人分到1000个印第安人奴隶和大量的庄园土地。
1531年，已经56岁的皮萨罗带领一支不足200人的队伍从巴拿马起航，去征服人口约为600万的印加帝国。
征服美洲
谈判行动
皮萨罗用了一年时间到达秘鲁海岸。1532年9月，他带领177人和62匹马向内陆挺进。他的小股部队穿越安第斯山脉向卡哈马卡城进发。印加国王阿塔华尔帕本和一支约有4万人的军队驻在该城。1532年11月15日，皮萨罗的部队到达卡哈马卡城。次日，他请求与国王谈判，并要求对方只能带5千非武装的士兵。
奇怪的战争
阿塔华尔帕本的行为实在令人费解。他应该知道将会有什么事情发生。从西班牙人登陆的那一天起，事实已清楚证明了他们的敌意和冷酷无情。可是，阿塔华尔帕本居然允许皮萨罗的军队毫无阻碍地抵达卡哈马卡。只要印加人在山区小道上攻击皮萨罗的部队，而皮萨罗的马队在小道上施展不开，就能轻易地消灭这支西班牙部队。皮萨罗抵达卡哈马卡后，阿塔华尔帕本的行为更为愚蠢。面对敌军，他自动解除武装。更不可思议的是，伏击战本来是印加人惯用的战术，他却不加以运用。
占领印加
皮萨罗抓住时机，令部队袭击已放下武器的印加人。这场不如说是屠杀的战斗，只持续了半个小时。西班牙人没有损失一兵一卒。只有皮萨罗本人在保护阿塔华尔帕本时，受了一点轻伤。阿塔华尔帕本被俘。
皮萨罗的战略成功了。印加帝国实行的是中央集权，所有权力集中于印加，即国王。印加是神的代表。当印加成了战俘后，印地安人的帝国实际上已经瓦解。为了获得自由，阿塔华尔帕本付给皮萨罗价值约2800万美元的金银财宝作为赎金，结果却是几个月后，皮萨罗将其处死。
1533年，即阿塔华尔帕本被俘后的第二年，皮萨罗的军队开进印加首都库斯科，完成了对秘鲁全境的征服，将从厄瓜多尔穿过安第斯山脉直到玻利维亚的大片疆土划归到了西班牙名下。 他选了一个新的印加王作傀儡。
1535年，他建立利马城，为作为秘鲁的新首都。
下台和死亡
1536年，傀儡印加王逃走并领导一支印地安起义军反抗西班牙人的统治。西班牙军队曾一度被围困在利马和库斯科。次年，西班牙恢复对国家大部分地区的控制。
皮萨罗因西班牙人的内讧下台。
他们瓜分了从印加人们那里劫来的大量金银，因为分赃不均引起了激烈的内杠。1537年，皮萨罗的密友阿尔马格罗认为皮萨罗战利品分配不公而反叛。阿尔马格罗联合皮萨罗的下属进攻皮萨罗，后他被皮萨罗俘获并处死。
但事情并未到此为止。1541年7月26日，就在皮萨罗的军队胜利进入印加首都库斯科8年以后，阿尔马格罗的追随者攻入皮萨罗的宫殿，杀死了这位66岁的首领。
直到1572年，起义终于被镇压。