1158年-1162年间拜占廷对塞尔柱突厥人的罗姆苏丹国发动的一系列战役使之达成了对帝国十分有利的和约。1161年，当亚尔斯兰二世前往君士坦丁堡寻求曼努埃尔的援助之时，皇帝在一份条约中正式接受苏丹为义子，条约还规定后者将归还帝国所有他从达尼什曼德人手中夺取的土地。根据这份和约，主要边境地区(包括西瓦斯城)，将由帝国以部分金钱为交换转交于曼努埃尔手中，同时这也是为了迫使塞尔柱苏丹亚尔斯兰二世承认曼努埃尔的霸权。当拜占廷和塞尔柱人双方都不打算接受这一协议的意图越发明显之时，亚尔斯兰二世随之达成协约把自己的势力扩展到了达尼什曼德王朝(Danishmends)。曼努埃尔决定是时候去一次性解决突厥人的问题了。因此，他集结了整个帝国的军队并朝着塞尔柱人的首都科尼亚进军。曼努埃尔的策略是以多利留姆(Dorylaeum)与叟不莱昂(Sublaeum)作为进攻的基地并利用它们尽可能快得攻下科尼亚。
然而曼努埃尔军队的规模足足有三万五千多人，这支军队庞大而又笨拙——根据曼努埃尔写给英格兰国王亨利二世的信中所述(曼努埃尔与亨利二世有着极为频繁的通信往来)，军队行进的队列长达十英里(16公里)长。曼努埃尔经由老底嘉、高那、兰佩、凯莱那、乔马(Laodicea,Chonae, Lampe,Celaenae, Choma)以及安条克进军科尼亚。就在通过密列奥塞法隆的入口之外，曼努埃尔接见了突厥人的使者，他们提出了相当慷慨的条件向皇帝议和。军中那些年轻而好斗的皇室成员劝告皇帝马上进攻，然而曼努埃尔竟接受了他们的建议并继续推进。
曼努埃尔犯下了一些严重的战术失误，比如他没有派人去侦察前方的路径是否安全。这些疏忽导致他直接将自己的军队领入了敌人的伏击圈之中。1176年9月17日曼努埃尔被塞尔柱苏丹亚尔斯兰二世决定性地击败于密列奥塞法隆(在通过Tzibritze 附近的一座高地上)，他的军队在通过狭窄的山路时被伏击了。拜占廷人太过分散并且他们被敌人团团包围了起来。而他们的攻城器械也被迅速摧毁，之后曼努埃尔因没有攻城武器而被迫撤退，曼努埃尔攻取科尼亚的计划也化为了泡影。根据拜占廷资料，曼努埃尔在战役时和战役后便已失去了他的勇气，他的精神也在极端的自欺和自贬之中波动;根据推尔的威廉记载，这是曼努埃尔唯一一次变得这样。
亚尔斯兰二世的条件是允许曼努埃尔和他的军队离开此地，但曼努埃尔需要拆除一些边境堡垒并将多利留姆与叟不莱昂边境上的守军撤出。然而，由于苏丹未能履行他在1162年便已承诺的约定，曼努埃尔只命令拆毁了叟不莱昂的防御工事，而保留了多利留姆的。但密列奥赛法隆的战败使曼努埃尔自己和他的帝国都陷入了难堪的窘境之中。自从105年前的曼兹科特战役后，科穆宁王朝的皇帝们一直勤奋努力着，就是为了恢复帝国以往的声望。然而由于曼努埃尔的过分自信，他向全世界展示出拜占廷帝国仍然无法击败塞尔柱人，尽管它在以往的一个世纪里已经有了很大的进步。从曼努埃尔收到的腓特烈一世的来信中就可以看出这种损害有多么严重。就其作为罗马皇帝的地位而言，腓特烈一世称曼努埃尔一世为希腊国王并要求向他服从。
密列奥塞法隆战役的战败经常被描述为一场拜占廷军队全军覆没的灾难。曼努埃尔自己将此役与曼兹科特战役的惨败相提并论;在他看来，拜占廷倘若能在密列奥塞法隆战役胜利将洗刷曾经在曼兹科特战役中所受的耻辱。事实上，尽管拜占廷战败，但其军队的主要力量并没有被大幅的削弱。因为绝大部分损失都是右翼军队所遭受的，而他们主要是由安条克的鲍德温所指挥的仆从部队组成;同时还有大量的辎重车辆，因为它们是突厥军队攻击的主要目标。拜占廷军队有限的损失很快就恢复了，并且第二年曼努埃尔的军队就击败了来犯的突厥精锐军队。约翰·科穆宁·维塔斯被皇帝命令去击败来犯的突厥人，他不仅从首都带来了一支部队而且还一直沿途集结军队，这使他在曼德尔河谷战役(Battle of Hyelion and Leimocheir)中大败突厥军队。在取得了胜利之后，曼努埃尔又亲自率领一支小部队去驱赶从Cotyaeum以南的Panasium而来的突厥人。然而在1178年，一支拜占廷军队在查拉克斯(Charax)遭遇了一支突厥军队之后便撤退了，这让突厥人劫掠了许多的牲畜。克劳狄奥波利斯城和比提尼亚城(ClaudiopolisinBithynia)于1179年被突厥人围攻，这又迫使曼努埃尔率领一支小的骑兵部队去救援城市。到1180年，拜占廷军队已经对突厥人反败为胜了。
持续不断的战事严重地削弱了曼努埃尔的活力;他的健康迅速恶化，他最终于1180年因伤寒去世。此外，就像曼兹科特战役一样，两大势力的平衡自此完全的转变了——曼努埃尔再也没能主动进攻突厥人。在他去世后突厥人开始深入拜占廷的领土向西进一步迁徙。