西班牙殖民军队对自由派政府非常不信任，认定其会“出卖”古巴，因此1898年1月12日在哈瓦那发动了一场小规模骚乱，砸了三家曾批评过前任总督维勒的报馆。这场骚乱时间很短，影响也不大，但美国政府似乎非常看重这一事件，对西班牙自由派政府的信心也受到了“沉重打击”。骚乱期间，美国驻古巴领事菲茨休·李认为事态紧急，于是向国内发电报建议海军做好准备，以便及时为在古巴的美国人提供保护。结果海军部的反应过于积极了一些，不仅仅是“做好准备”，而且直接派遣“缅因号”海岸主力舰前往哈瓦那进行“友好访问”。
“缅因“号于1月25日到达哈瓦那港。而在2月9日，西班牙驻美大使的信件内容被公布后，美西关系又一次受到冲击。在这种山雨欲来的氛围中，2月15日，缅因号在哈瓦那港爆炸沉没。 爆炸的威力巨大，几乎炸掉前侧三分之一的船体，其余的残骸迅速沉入海底，造成266人死亡，其中绝大多数为士兵，爆炸时全舰军官几乎都在陆上，只有两名军官在舰上。爆炸激起了美国报刊强烈反响和国内民众的愤怒。西奥多·罗斯福称这次沉船为”西班牙人最恶劣的背信弃义行为“、”美国需要一场战争“。反对西班牙的声音随着”记住缅因号“的口号日渐增长。
3月25日，麦金利在白宫接到一位值得信赖的政治顾问、《纽约先驱报》里克的电报：”这里的大企业都相信我们将有一场战争。相信所有人都欢迎战争，摆脱担忧。“
4月10日，西班牙政府发表同意停战的声明;
4月20日，国会两院的联合决议宣布古巴独立，并要求西班牙撤军。参议院补充了《泰勒修正案》，否认美国在古巴领土上的任何企图。麦金利签署了战争决议，将一份递交给西班牙政府，附带通知除非西班牙在4月23日之前给出满意答复，否则麦金利将就此付诸实施。
4月22日，美国海军封锁古巴北部港口和圣地亚哥港口。根据国际法这就是战争行为。
4月24日，西班牙向美国宣战。
4月25日，美国国会宣战，并将战争开始时间追溯至4月21日。
战争结果
8月12日西班牙政府请求停战。10月，美西双方代表在巴黎会面商讨战后安排问题。
巴黎和约
12月10日，美西双方在巴黎签订和约，西班牙放弃古巴并承认古巴独立，将关岛和波多黎各割让给美国，还以2000万美元为代价将菲律宾群岛主权转让给美国。
古巴和菲律宾“独立”
菲律宾首领埃米利奥·阿奎纳多一直在流亡之中，直到海军准将杜威将他从吕宋岛带回以给西班牙制造麻烦。由于阿奎纳多的武装力量或多或少地控制着马尼拉以外的岛屿，随之而来的主要就是持续了两年多的美国政府战争。有组织的菲律宾抵抗力量于1899年瓦解，但即使美国人在1901年抓获阿奎纳多之后，零星的游击战还是一直持续到1902年年中。最终美国动用了63000人的部队，牺牲了4300名美国人，用了将近三年的时间才镇压下这次反抗。
1901年3月，美国国会通过普拉特修正案，规定古巴不得向美国以外的其他任何国家转让土地;美国取得在古巴建立军事基地的权利，并可以维护古巴“独立”而对其进行干涉等等。
1903年，美国强占古巴两处海军基地。
美国占领关岛、威克岛、波多黎各
自1668年起，关岛就处在西班牙的统治之下，但是西班牙在关岛的驻兵并不多，这使得关岛防御能力比较薄弱。杜威舰队占领马尼拉后，“查尔斯顿”号巡洋舰在从美国加州区马尼拉的途中，收到海军部要求占领关岛的命令。夺取关岛是美西战争中的一次不流血事件。令人惊奇的是，美国海军到达西班牙控制下的关岛时，关岛上的西班牙驻军竟然不知道西班牙和美国之间已经发生了战争。当然，也没有真正地防御。西班牙守军没有一点反抗就投降了，美国人接管了关岛。
美军占领了太平洋上的重要战略岛屿关岛之后，时隔半个月，即1898年7月4日，又占领了威克岛。威克岛诗歌面积只有9平方公里的小岛，属于太平洋中部的马里亚纳群岛。由于地处关岛和夏威夷之间，是横渡太平洋航线的中间站，因此又有太平洋的“踏脚石”之称。
7月25日，在纳尔逊·迈尔斯的指挥下，3000名美军登陆波多黎各，并在那里建立了军事基地。8月初，美军又增兵1万，分四路围攻波多黎各首府圣胡安，经过一番小规模战斗之后，以50人的伤亡代价将波多黎各全岛攻下。