唐朝在西域开疆拓土，直追汉朝，是历史上少有的几个扬兵威于西域的朝代之一。但是随着安史之乱爆发，唐朝国运也不得不走上了下坡路，无暇再在西域耀武扬威、再逞军功了。
630年，唐朝国力渐盛，从收服伊吾(今中国新疆伊吾)开始，大唐势力跨入西域，由近而远，自东征西，将西域诸国次第收入版图。到高宗时期，大唐已经击败突厥人、高丽人、安南人，臣服了西域诸番，形成了东至太平洋，西及波斯，北至西伯利亚，南到中南半岛的空前大帝国。
不过唐朝接替突厥掌控整个西域之后，大食也就是阿拉伯帝国兴起。
661年，倭马亚家族的叙利亚总督穆阿维叶即位哈里发，以大马士革为首都，建立了倭马亚王朝，由于国内的穆斯林穿着白衣，因此又称之为白衣大食。倭马亚王朝大举扩张，侵入波斯帝国，掠夺了拜占庭帝国的半壁江山，征服了叙利亚及北非的大片领土，形成了横跨亚非的庞大帝国。 7世纪中叶，两大帝国都往中亚扩张，势必引发冲突。
651年波斯王在流亡吐火罗途中被大食军队击毙后波斯曾多次向唐朝求援，然而唐高宗与武则天统治时期，唐帝国正全力与吐蕃人在争夺西域，对波斯的保护仅限于政治上，以支持波斯复国来牵制阿拉伯帝国在中亚地区的蚕食。
7世纪下半叶，唐帝国与吐蕃在长达半个世纪的拉锯战中胜出，重新夺回安西四镇。然而此时的情况非常复杂。唐在西域西面有大食的挑战，不甘失败的吐蕃与西突厥故地兴起的突骑施南北夹击成为唐朝维持西域统治的最大威胁。
防范吐蕃进入西域与突骑施联合，保卫葱岭以东即安西四镇及周围地区的安全是唐朝西域政策的重中之重，而在中亚的统治及对付大食的挑战则退居到次要地位。
在该政策的指导下，唐朝基本在大食侵略中亚地区小国上基本不给予任何实质性的军事援助，只是通过册封小国的方式表彰小国为唐“作捍边疆”。同时收编突骑施以抵抗大食。
但是一再侵扰四镇的突骑施并不总是对唐臣服，736年，唐朝联合大食共捣突骑施汉庭碎叶。唐朝此举再次证明葱岭以东是“车”，葱岭以西以南是“卒”，在二者不可得兼的情况下，唐朝宁可“丢卒保车”。
然而这一举措也让唐朝与大食之间失去了屏障，双方在中亚的冲突已经不可避免。
750年阿布·阿拔斯推翻倭马亚王朝的统治，建立了阿拔斯王朝。阿拔斯王朝旗帜多为黑色，故中国史书称该王朝为黑衣大食。该年年末，唐朝安西节度使的高仙芝以石国王于藩臣之礼有亏而讨伐。次年正月，高仙芝将石国王献于朝廷，斩于阙下。石国王子逃到中亚诸国，告仙芝欺诱贪暴之状。诸国皆怒，潜引大食欲共攻四镇。据《资治通鉴》卷第216记载，“仙芝闻之，将番汉三万众击大食，深入七百余里，至怛罗斯城，与大食遇，相持五日，葛罗禄众叛，与大食夹击唐军，仙芝大败，士卒伤亡略尽，所余才数千。”
得胜的大食没有追击，这是因为消耗巨大而无力扩大战果。但作为胜利的奖赏，整个河中地区从此不再有唐朝保护。大食的东方势力足以向富庶的粟特城市挺进，当地的伊斯兰化进程也就不可避免。因此怛罗斯之战却是一个关键性的转折点，原本志在经验西域的大唐，至此进入衰退通道，逐步的无力联通内亚。崛起的吐蕃、复兴的突厥、西南的南诏，以及内地的藩镇叛乱，都在一步步蚕食大唐的资源与根基。东亚文明更是在盛唐的外向后，进入了永不回头的内敛。
怛罗斯之战后中亚的政治格局并没有打的改变。大食没有乘胜东进，也没有改变对唐政策。唐朝势力也没有退出中亚，唐朝仍册封诸国。如“天宝十二载(753年)十月，封石国王男邦车俱鼻施为怀化王”。中亚诸国在大食的蹂躏下仍寻求唐朝的保护，如“天宝十三载闰十一月，东曹国王设阿及安国副王野解及诸胡九国王，并遣上表，请同心击黑衣，辞甚切至”，对此唐朝仍贯彻其西域政策，“帝方务以怀柔，皆劳赐，慰喻遣之，以安西域”。
然而安史之乱的爆发是唐帝国陷入深重的危机，唐朝为了平息安史之乱，几乎抽调了西域所有的军事力量，吐蕃趁乱而入。787年，“吐蕃攻沙陀、回纥，北庭、安西无援，遂陷”。790，于阗陷落。《资治通鉴》称，“安西由是遂绝，莫知存亡。”唐王朝对西域长达一个半世纪的掌控就此而终。