显如时期，地内町迅猛发展。所谓地内町，即建立在真宗寺庙附近的一些城镇，是农业商业中心，其绝大多数居民都是一向门徒。本愿寺得以直接控制一部分这类城镇，获得经济来源。地内町门徒的其中一个任务就是守卫町，以防止外人进攻，因而他们努力建立大量要塞。石山本愿寺便是个巨大的堡垒，整个地域有五十个以上的要塞。 战国时代，一些大名试图在农村建立新的统治秩序，遭到一向门徒强烈反抗，因而出现大量的一向一揆，规模大的，有万人以上的门徒参加。对这些起义，各地的封建领主不得不予以镇压，其中镇压最为激烈的，即为织田信长。他对无论新旧的所有佛教势力都十分憎恶，而本愿寺势力如此之强，脉络如此之广，能量如此之大，成为他统一日本之最大障碍：
1、本愿寺作为一个大寺，结构复杂，组织严密，散布整个关东、关西平原。本愿寺可以调动各地门徒同时向信长开战。
2、 本愿寺不需要有常备军，地方门徒能自行补给。本寺以外的门徒还能反过来支持石山本寺。
3、本愿寺具有优良的地理条件与资源：背后是海，可以通过海路补给战略物资。此外，石山御坊早已建成极强的军事要塞，十分难以攻下。
4、一向门徒都对本愿寺十分忠诚，不容易变节。
这种情况，使信长消灭本愿寺遇到重重障碍。信长对本愿寺的作战，因此也持续了十年之久。
1570，信长拥戴足利义昭进京，途经时便对石山本愿寺索要军费，其实是借口开战;本愿寺不允，信长的铁炮部队便浩浩荡荡开来，和本愿寺调度的杂贺众，进行了战国史上罕见的洋枪大战，史称“石山战争”。显如遂宣布信长为“法敌”，号召全国门徒发动一向一睽，反对信长。其后，显如发动长岛一向一揆，围攻信长之弟信兴所在的小木江城。将信兴杀死，又组织了三万多门徒与朝仓、浅井军合攻宇佐山城，令织田方守将森可成战死。本愿寺更逐渐建联合了上杉、武田、三好、浅井、六角、朝仓等大名成所谓的“信长包围网”，成为反对信长之政治、军事中心。信长包围网的成员一直在变，但本愿寺至始至终一直都是中枢。本来，和显如合作密切的武田家在东面，使信长成腹背受敌之势，形势对本愿寺十分有利，但在1573年，信玄病死，至此形式逆转。信长于1574年力克长岛城，屠城二万;此年镇压越前一向一揆，本愿寺坊主下间赖照战死。1576年，信长开始攻击石山本城，本愿寺急寻毛利水军(村上水军)救援，终于在木津口大败织田水军(九鬼水军)，但在1578年，织田水军击败毛利水军，石山又受围困，且失去了海上补给。到1580年，显如见本愿寺实力消耗殆尽，对抗信长已无希望，只好放弃，以让出加贺和石山城为条件，在天皇之调解下同织田信长议和。从此，本愿寺便退出了政治舞台。
再回顾本愿寺对抗信长的历史，可发现许多不利于本愿寺的因素，导致其失败。
1、它毕竟是一个宗教组织，没有封建领主对麾下武士集团那样直接而有力的控制。本愿寺缺乏对其门徒的直接控制，门徒也并不总遵从命令，发令时要考虑他们的利益。此外，门徒毕竟以农民为主，不是职业军人，并非以战争为职业，没有理由随随便便的就发动起义，从事战争。只有在起义和自己的经济利益一致时，才会参与。
2、一向宗并非一个军事组织，缺乏必要的军事人才。一向一揆靠地方农民组织进行，缺乏有效统领起义的军事领袖。
3、宗内门徒会之间也有矛盾，使横向的军事合作有一定困难，不能依本寺的指令随心所欲进行。此外，尽管大多门徒表现忠诚。有的门徒还是会出于种种考虑，试图脱离本愿寺。
4、反信长联盟由各种利益不一致的大名和寺院组成，不能达到齐心协力。他们只是为了反对信长而走到一起。缺乏组织性，缺乏统一的领导，缺乏明确的纲领和统一的军事策略。
因此，信长能够以其军事上的强大，击破信长包围网。
本愿寺投降后，显如遂隐居，由其弟准如接持法门。在正亲町天皇天正十九年(1591年)时，在丰臣秀吉之帮助下，于京都崛川六条重新建立新本山(位于京都市下京区花屋町下ル本愿寺门前町本愿寺)，此后直到今天，都为本愿寺之本山所在。当时，显如之子教如因不满其父同信长议和，乃与显如脱离父子关系，在京都自立山门，立东本愿寺，而准如之本愿寺，称西本愿寺。至自，本愿寺分为东西两家，直到今日。准如一脉的西本愿寺法统，被称为“真宗本愿寺派”，仍以正统自居;教如一脉的东本愿寺法统，被称为“真宗大谷派”。
之后本愿寺显如和信长势力继承人──丰臣秀吉和解，秀吉在大阪、京都等地方捐地给本愿寺重建，本愿寺这才渐渐回复元气。但显如死后，教团内部对立，曾经不遵父命的长子教如跟继承12代法主之位三子准如两人存有芥蒂，加上后来掌权者德川家康在背后有意操弄，故意协助扶植教如建立新寺院。于是本愿寺势力从此分裂，教如的新流派称作东本愿寺派、准如这边则称作西本愿寺派。