第四次十字军东征中，西欧骑士和威尼斯人联合攻占了君士坦丁堡，从君士坦丁堡出逃的拜占廷贵族建立了三个希腊人主导的拜占廷流亡政权，分别是伊庇鲁斯专制君主国、特拉布松帝国和尼西亚帝国。
尼西亚帝国的核心区在小亚细亚半岛西部，是原拜占廷帝国人口最密集、农业最发达的地区之一，其有利的地理位置(扼守黑海海峡通道)和资源使尼西亚帝国比其他拜占廷的继承国更富有，并逐渐成长为原拜占廷帝国疆域内最强大的国家，最终尼西亚军队于1261年收复君士坦丁堡，光复了“拜占廷帝国”。
除了主要被拉丁人和保加利亚人控制的色雷斯地区，尼西亚帝国领有原拜占庭帝国人口最密集的地区，因此尼西亚帝国能够召集多达20000人的军队，帝国同十字军国家多次战争的记录确认了这一数字的可靠性。尼西亚军队延续了原科穆宁王朝军队的一些特点，但尼西亚帝国没有科穆宁朝诸帝那样多的资源，因此其军队无论在数量还是质量上都远远达不到科穆宁王朝鼎盛期(曼努埃尔一世皇帝或更早)军队的水平。
以首席大贵族(至尊独裁者)伊萨克和阿列克修斯·拉斯卡利斯为代表的拉斯卡利斯家族成员(这两位都是先帝塞奥多利的兄弟)在拉丁帝国支援下挑战约翰三世的皇位，1224年初(或1223年底)约翰三世·瓦塔基斯在伯曼农战役战胜了他们的联军，巩固自己的皇位并夺回了拉丁帝国掌控的几乎所有亚洲领土。
之后约翰三世又收复了爱琴海上的一些岛屿，如莱斯博斯岛、希俄斯岛和罗得岛等，并攻入色雷斯，但遭到另一拜占廷流亡政权伊庇鲁斯的对抗。1224年，伊庇鲁斯第二代统治者塞奥多利·科穆宁·杜卡斯消灭拉丁人建立的塞萨洛尼基王国，自封为皇帝。但是伊庇鲁斯政权的辉煌是短命的，1230年科洛克尼察(Klokotnitsa)战役中伊庇鲁斯军队被保加利亚沙皇伊凡·阿森二世摧毁，塞奥多利·科穆宁·杜卡斯被俘并遭瞽目，其领地大部分被保加利亚人夺取。伊庇鲁斯、尼西亚、拉丁帝国和保加利亚在拜占廷帝国欧洲部分领土上形成了复杂的四角关系(特拉布松已经失掉黑海南岸的很多领地，和尼西亚不再接壤，而且军事力量不足，退出了帝国正统的争夺)，而尼西亚帝国成为最有实力的拜占庭继承国。
此时巴尔干最强大的势力是伊凡·阿森二世统治下的保加利亚，拉丁帝国的皇帝鲍德温二世同意和伊凡·阿森二世的女儿联姻，从而满足后者成为君士坦丁堡“摄政”的野心(鲍德温未成年)。但没有伊庇鲁斯的威胁后，拉丁帝国撕毁与伊凡·阿森二世订立的合约，鲍德温二世迎娶前耶路撒冷国王布里安的约翰的女儿玛丽亚，而由布里安的约翰出任拉丁帝国摄政王。愤怒的伊凡·阿森二世转而和尼西亚帝国联合，公元1235年双方签订协议，在既定事实的基础上互相承认对方的权力。仅仅一年之后，不愿为他人做嫁衣伊凡·阿森二世回头又与拉丁帝国联合，夺取尼西亚帝国在巴尔干的领地。但就在此时，保加利亚首都特尔诺沃毫无征兆的发生一起瘟疫，伊凡·阿森二世认为这是上帝对他的出尔反尔政策的惩罚。便撤回军队，于次年(公元1237年)再次与尼西亚订立合约。
1241年6月，伊凡·阿森二世于首都特尔诺沃病死。其子科洛曼·阿森(Koloman Asen，1241-1246)即位，第二保加利亚王国由盛转衰。
1242年蒙古人入侵安纳托利亚东部，在克塞山战役(1243年六月)重创塞尔柱人的鲁姆苏丹国，鲁姆苏丹沦为蒙古附庸，1246年凯库斯老二世死后更一分为三，这暂时消除了塞尔柱人对尼西亚帝国东部的威胁。
1245年，约翰三世(皇后伊琳妮·拉斯卡利斯已于1239年去世)迎娶霍亨斯陶芬皇室公主康斯坦丝(神圣罗马皇帝腓特烈二世的女儿，后改名为安娜)，与神圣罗马帝国结盟。1246年，约翰进攻保加利亚，光复色雷斯和马其顿的大部分地区，收复了塞萨洛尼基。1248年，约翰再次击败保加利亚人，并且包围了拉丁帝国。此后直到1254年约翰驾崩，他全力在巴尔干扩张，做好了光复君士坦丁堡的准备。
约翰三世的儿子塞奥多利二世继位，他打败了保加利亚人的入侵，进一步扩张了尼西亚帝国在巴尔干的领地(吞并了都拉佐和希腊的Servia城)，但塞奥多利二世患有癫痫症，在位四年就驾崩了(1258)。皇子约翰四世7岁登基，大贵族米海尔·帕列奥列格发动政变，杀死原摄政王、塞奥多利的发小乔治·穆扎伦，成为新的摄政王，并于次年成为共治皇帝。已沦为尼西亚附庸的伊庇鲁斯专制君主国，趁机反叛，并联合西西里国王曼弗雷德和拉丁人的亚该亚侯国;但1259年佩拉冈尼亚战役，米海尔八世率领的尼西亚军队决定性的打败了他们的联军。
此后，米海尔八世致力于光复君士坦丁堡，为此他和热那亚签订了1261年的南菲宏条约(授予热那亚人贸易特权以换取海军支持);1261年7月拜占廷将军Alexios Strategopoulos率领800名巡逻部队在色雷斯前线侦查保加利亚人的动静，在完成任务返回本国的途中，他们在君士坦丁堡希腊居民的支持下混入城中，随即火焚了威尼斯人居住区;由于当时拉丁帝国为数不多的军队都外出作战，拉丁皇帝鲍德温二世无法组织抵抗，只能乘船逃走，于是尼西亚帝国意外的光复了首都，8月15日米海尔八世举行了入城典礼，并由牧首阿森纽斯正式“加冕”;同年12月，米海尔废黜并刺瞎幼小的约翰四世，拉斯卡利斯王朝被帕列奥列格王朝取代。