杨坚是个有高超政治手腕的人，在周隋之际他能够在错综复杂的权力斗争中由弱转强夺取天下，靠的就是那种捭阖纵横的本领。杨坚上台之初形势危急，好友元谐说他犹如水中一堵墙，随时都有倒塌的危险。连他的亲兄弟、隋炀帝的二叔杨瓒也远远躲着他，怕受他的牵累。但杨坚在关键时刻十分清楚谁是友谁是敌，他只打击公开的敌人:尉迟迥是宇文泰的外甥，孙女又被宣帝立为五后之一，当时任相州总管，相州就是北齐都城邺的旧地(今河北磁县南);
司马消难本是高欢女婿，因为惹草拈花和公主失和逃到北周，当年接应他的就是随国公杨忠，这段事前面第二篇有过交代。如今司马的女儿成了静帝的小皇后，司马家才是当今皇上真正的外戚，眼下又拥有靠近陈朝的郧州(今湖北安陆);四川还有个益州总管王谦，虽然不是北周的皇亲国戚但也是北周十二大将军之后，此人因为世受国恩，所以也站到了反对杨坚的阵地。后来反杨坚的力量越来越强，山东地区都举起了反旗。
但杨坚只是全力以赴对付大象二年(580年)六月起兵反叛的尉迟迥。他用韦孝宽为统帅，此人是北周名将，军功资历和尉迟迥相等，又是独孤信的旧部，可是其余大将不肯卖力，尉迟迥又在前线进行贿赂，所以战事很不顺利。杨坚原打算临阵换将，李德林认为杨坚目前威望不足，换将只会动摇前线军心，不如派一有威信的大将前去督战。于是杨坚派出高颎赶赴前线，果然士气立即为之大振。
尉迟迥虽是老将但威风不减，双方在相州进行决战，韦孝宽的人马竞挡不住尉迟迥亲自发起的进攻。此时邺城百姓数万全都在城外观战，高颎竟然向围观的百姓发起攻击，百姓一乱四下逃窜，尉迟的阵地被冲得七零八落，这时韦孝宽手下乘机大喊贼败，大举发动进攻。老将尉迟迥被崔弘度追赶，崔和尉迟是亲戚，崔弘度故意拉下罩着的头盔和尉迟打招呼，尉迟迥知道反抗已经无济于事，痛骂杨坚后自杀。
崔弘度的弟弟割了尉迟迥的首级回营领赏。《隋书》上称高颎为“真宰相”，但封建时代的良相打仗时也一样不顾百姓死活。八月邺城被攻克后，城中数十万人，不管是军是民全都被坑杀在游豫园。这场血腥大屠杀杨坚事先是知道的，杨家门都是“忠实”的佛徒，事后杨坚大概觉得罪孽太深，下令在园的南侧葛履山上修了大慈寺，杨坚还特意写了《相州战场立寺诏》，让庙里和尚礼佛时不要忘了超度那些冤死的亡灵。
尉迟迥造反前后六十八天就被击败，其余反叛队伍几乎没有交手就纷纷瓦解。大将王谊在尉迟迥平定十天之后率军攻打司马消难，司马氏连夜投奔南方的陈朝。同年十月杨坚派二十万大军入蜀，连战连克，王谦在成都和官军决战，结果也被斩首。